Identifican la causa de resistencia a la terapia en ciertos cánceres de mama

Los casos de cáncer de mama, de los que se detectan 18 mil anuales en la Argentina, según datos del Ministerio de Salud de la Nación, en un 15% aproximadamente se los identifica como ‘HER2 positivos’ y esto es porque sus células sobreexpresan esta proteína HER2 -receptor del factor de crecimiento epidérmico humano- en su membrana. A los pacientes que tienen este tipo de tumores, se los trata generalmente con el anticuerpo monoclonal trastuzumab (Herceptin®) que se une a este receptor para que el sistema de células citotóxicas naturales del sistema inmune eliminen a la célula tumoral.

Científicos del CONICET del Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME, CONICET-FIBYME), demostraron que el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) –una molécula que intervienen normalmente en los procesos de inflamación- produce una proteína llamada mucina 4 que inhibe la acción del trastuzumab al bloquear su sitio de unión en la célula tumoral, es decir el receptor de HER-2 (ver infografía).

Los resultados de la investigación, llevada a cabo en el laboratorio de Mecanismos Moleculares de Carcinogénesis, que dirige Patricia Elizalde, investigadora principal del Consejo, fueron publicados en la revista científica Clinical Cancer Research, destacados como highlight de la publicación y seleccionados como nota de tapa.

“Demostramos in vivo, en ratones portadores de tumores de pacientes que presentan resistencia al trastuzumab que si se bloquea al TNFα el trastuzumab recobra su efectividad, y permite que las células citotóxicas naturales maten a las células tumorales. Lo peculiar del hallazgo es que los bloqueantes de TNFα se utilizan desde hace más de 15 años para tratar la artritis reumatoidea”, explica Roxana Schillaci, investigadora independiente del CONICET en el IBYME y directora del trabajo.

“Es un hallazgo muy interesante, sobre todo por ser dos terapias [trastuzumab y antiTNF, -este último es el que se utilizan en artritris reumatoidea-] que ya están aprobadas para su uso en pacientes y que ya están comprobados sus efectos secundarios. Hacer una combinación de estas terapias sería mucho más sencillo porque las etapas de los ensayos clínicos están superadas. Habría que ver la sinergia entre ambos medicamentos y eso es mucho menos tiempo que empezar de cero”, confía María Mercogliano, becaria doctoral del CONICET en el IBYME y una de las principales autoras del trabajo junto con Mara De Martino, becaria doctoral, ambas del IBYME.

Laboratorio de Mecanismos Moleculares de Carcinogénesis. IBYME. (Foto: CONICET Fotografía)

En la práctica se muestra que en los casos de cáncer de mama HER-2 positivos, entre un 40 y 60% aproximadamente son los que no responden al medicamento al iniciar el tratamiento o luego de iniciado.

Además los tumores que expresan la proteína mucina 4 tienen 5 veces más posibilidades de resistencia a la terapia con trastuzumab que las que no lo tienen. “La detección de mucina 4 en muestras biopsiadas facilitaría identificar a los potenciales beneficiarios de una terapia combinada -con anti-TNFαs- mediante una técnica sencilla y económica que se puede implementar en laboratorios de patología tradicionales”, explica Schillaci.

Los trabajos, que llevaron más de cinco años, comenzaron con la tesis doctoral de Martín Rivas, actualmente en Weill Cornell Medical College, Nueva York y continuados por Mercogliano. Parte de los estudios se basaron en el análisis que hicieron los científicos sobre 78 tumores HER2 positivos biopsiados en pacientes del Hospital de Agudos “Dr. Juan A. Fernández”, de la ciudad de Buenos Aires y del Instituto Henry Moore.

“Este trabajo no podría haberse hecho ni se hubiera llegado a los hallazgos que tuvimos sin la ayuda de las patólogas del Sanatorio Mater Dei, Isabel Frahm y Gloria Inurrigarro, los oncólogos y mastólogos del Hospital Fernández, del Instituto Henry Moore y de la Universidad de la Frontera de la República de Chile”, agradece Schillaci.

La investigación fue financiada por el Instituto Nacional del Cáncer del Ministerio de Salud de la Nación, la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica, ONCOMED, la Fundación Roemmers y el CONICET. (Fuente: CONICET/DICYT)