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Sábado, 28 octubre 2017
Medicina

Hacia una nueva generación de antivenenos contra las mordeduras de serpientes

En junio de 2017 la Organización Mundial de la Salud (OMS) incluyó el envenenamiento por mordedura de serpiente dentro de su lista prioritaria de Enfermedades Tropicales Desatendidas (ETD). Esta categoría engloba enfermedades que afectan principalmente a comunidades de zonas tropicales que viven en condiciones de pobreza. La OMS estima que cada año ocurren alrededor de 5 millones de casos de mordedura de serpiente, de los cuales aproximadamente 125.000 resultan en la muerte de la víctima y 400.000 en lesiones físicas y/o psicológicas.

 

Sin embargo, se presume que dichas estadísticas sean subestimaciones consecuencia de sistemas de salud poco desarrollados. Dado que registrar en tiempo y forma cada caso es complicado, muy probablemente las cifras reales sean mucho mayores. Si bien este problema podría controlarse mediante estrategias coordinadas de salud pública, el histórico desinterés por parte de entidades oficiales y el escaso apoyo económico han dificultado que esta lacra remita.

 

La severidad de una mordedura de serpiente venenosa es tal que si el caso no se trata debidamente puede conducir a la muerte tan solo horas después del accidente. Tan elevada toxicidad del veneno es el resultado de una mezcla muy diversa de componentes con efectos tan variados como destrucción del tejido muscular, daño al sistema nervioso central y/o alteración del sistema circulatorio, entre otros. Dada la complejidad de estos cocteles biológicos, el desarrollo de antivenenos no resulta sencillo: para contrarrestar su efecto se requiere neutralizar simultáneamente múltiples toxinas. Además, la abundancia relativa y el tipo de moléculas que componen el veneno difiere entre especies, razón por la cual los antivenenos son específicos para una única especie o un pequeño grupo de especies relacionadas.

 

Actualmente, y como ha sido por más de 100 años, los antivenenos se producen a partir del plasma de mamíferos grandes –a saber, caballos u ovejas–. El proceso de manufactura involucra obtener el veneno de la serpiente, inyectar con el veneno al animal en repetidas ocasiones, extraerle un volumen de sangre, purificar los anticuerpos del resto de componentes sanguíneos y formular el producto final.

 

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Cobra monocelada albina (Naja kaouthia). (Foto: UTD)

 

Aunque esta estrategia ha permitido desarrollar antivenenos eficaces contra distintas especies de serpientes, y ha sido clave para salvar miles de vidas humanas a nivel mundial durante más de un siglo, de la mezcla de anticuerpos que constituye el antiveneno, tan solo una fracción minoritaria está dirigida específicamente contra las toxinas del veneno. Por añadidura, debido a las particularidades del proceso de producción, su manufactura resulta laboriosa y costosa. Además, en tanto que el antiveneno es un derivado equino o bovino, su administración en humanos puede provocar efectos secundarios adversos, los cuales en algunos casos pueden ser severos.

 

Para superar esta circunstancia se han propuesto múltiples estrategias enfocadas a mejorar la seguridad, la eficacia y la estabilidad de los antivenenos. Desde el Laboratorio de Farmacología Tropical, adscrito a la Universidad Técnica de Dinamarca, se trabaja en una alternativa a los antivenenos convencionales: una mezcla de anticuerpos monoclonales humanos, y no de otro mamífero, dirigidos exclusivamente contra los componentes del veneno que causan los efectos tóxicos. De este modo, el producto final sería totalmente compatible con nuestro sistema inmune. Además, al contener únicamente anticuerpos con capacidad de neutralizar las toxinas del veneno, se pronostica que sea más eficaz.

 

Pero, ¿cómo se produce un antiveneno basado en anticuerpos humanos? En primer lugar, se realiza un estudio toxicovenómico, es decir, se separan individualmente los componentes del veneno y se estudian sus toxicidades. De esta forma, según sus cantidades y efectos negativos asociados, es posible determinar con propiedad qué componentes del veneno son de mayor relevancia médica, utilizando el ratón como modelo predictivo.

 

Una vez identificadas las toxinas más importantes, entra en juego la técnica conocida como tecnología de presentación sobre bacteriófagos. Esta tecnología, utilizada comúnmente como herramienta en el descubrimiento de nuevos medicamentos, permite seleccionar proteínas con alta afinidad por una molécula de interés (por ejemplo, una toxina). El método consiste en exponer la toxina de interés a una biblioteca de más de diez billones de virus bacteriófagos. Mediante ingeniería genética, es posible generar bacteriófagos que expresen en su superficie un fragmento de anticuerpo, en este caso llamado scFv.

 

En una primera ronda de selección, aquellos bacteriófagos asociados a anticuerpos que posean afinidad por la toxina son capturados, mientras el resto de bacteriófagos son descartados. Los bacteriófagos afines seleccionados se utilizan para infectar bacterias que amplificarán el tan preciado grupo de bacteriófagos con capacidad de unión. La repetición del proceso de selección da como resultado una pequeña biblioteca enriquecida de bacteriófagos que presentan fragmentos de anticuerpo con alta afinidad por la toxina. Finalmente, debido a que la secuencia de ADN que codifica por el fragmento de anticuerpo forma parte del material genético del bacteriófago, es posible dilucidar la secuencia de aminoácidos del anticuerpo.

 

El avance científico siempre ocurre apoyándose sobre los hombros de gigantes, de ideas que han salvado vidas, de mentes y manos esforzadas que trabajan por un mundo mejor. Estas investigaciones, aún en etapa intermedia, crecen también gracias a la estrecha colaboración con expertos en toxinología del Instituto Clodomiro Picado de la Universidad de Costa Rica, y los científicos John McCafferty y Aneesh Karatt-Vellatt, radicados en Inglaterra, especialistas en el descubrimiento de anticuerpos. A este punto, ya han sido desarrollados anticuerpos monoclonales humanos contra toxinas de las serpientes mamba negra (Dendroaspis polylepis) y cobra monocelada (Naja kaouthia), cuya capacidad de neutralizar los efectos tóxicos del veneno en estudios preclínicos se vislumbra promisoria.

 

Para la llegada al mercado de los denominados antivenenos recombinantes aún queda camino por recorrer. De momento, las investigaciones continúan con la intención de que esta estrategia revolucione la manera en que se trata el envenenamiento ofídico a nivel mundial, al proporcionar antivenenos con perfiles de seguridad y eficacia mejorados. (Fuente: LFT/UTD/DICYT)

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