Descubierta la promiscuidad de las sondas químicas que analizan proteínas

Algunas moléculas son herramientas esenciales para explorar la función de las proteínas, ya que tienen la capacidad de activar, inhibir o modular su función. Desde hace tiempo, para explorar la función de una proteína, es decir para conocer su papel biológico, se utilizan pequeñas moléculas denominadas 'sondas químicas' que interaccionan con aquella proteína que se desea estudiar, posible candidata a ser una nueva diana terapéutica. No obstante, para que sean realmente útiles, es necesario que estas moléculas interaccionen selectivamente con la proteína en estudio.

Ahora, investigadores del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), en España, han aplicado una nueva metodología computacional para anticipar el grado de selectividad de las moléculas que se utilizan para estudiar las funciones de proteínas y reducir el riesgo de establecer relaciones erróneas entre proteína y enfermedad. Estas proteínas en estudio podrían ser futuras candidatas a nuevas dianas terapéuticas. El estudio se publica en la revista ACS Chemical Biology y ha sido elegido para ser portada.

"Hasta ahora, se asumía que esas sondas químicas interaccionaban única y exclusivamente con la proteína que se investigaba, por lo que cualquier variación en los resultados de los experimentos se interpretaba como consecuencia de la interacción selectiva de la sonda química con la proteína en estudio", comenta Jordi Mestres, coordinador del Grupo de investigación en farmacología de sistemas del Programa de investigación en informática biomédica (GRIB) del IMIM y la Universiad Pompeu Fabra (UPF).

Con este trabajo, los investigadores han demostrado que muchas sondas químicas no son selectivas. Al contrario, interaccionan con múltiples proteínas a menudo involucradas en las mismas rutas biológicas y que por tanto pueden confundir los resultados experimentales y llevar a los investigadores a deducir conclusiones erróneas en cuanto a la relevancia terapéutica de muchas proteínas. Las consecuencias son muy importantes ya que, en base a aquellas conclusiones erróneas, se pueden invertir años y dinero en desarrollar fármacos poco eficientes y, sobre todo, poco seguros.

El trabajo ha consistido en predecir computacionalmente y después experimentalmente que, unas 200 moléculas provenientes del Programa de identificación de sondas químicas del Instituto de Salud Nacional (NIH) de EE UU, tenían interacciones biológicamente relevantes con otras proteínas.

Los autores utilizan una analogía astronómica donde los planetas son las sondas químicas, y estas tienen varios satélites diana con los que interaccionan. Así ilustran como las sondas tienen muchos satélites y no uno solo como se creía hasta ahora. (Foto: M. C. Carrascosa y A. Antolín)

Para llevar a cabo esta tarea, los investigadores han utilizado un nuevo método computacional desarrollado por la empresa Chemotargets, una spin-off del IMIM creada en 2006, especializada en el desarrollo de software para el diseño de fármacos más eficaces y seguros. Estos resultados han permitido alertar a los investigadores que utilicen aquellas moléculas, de que tengan en cuenta las nuevas interacciones identificadas cuando interpreten y extraigan conclusiones de sus experimentos.

"El desconocimiento de interacciones con otras proteínas puede provocar que laboratorios de todo el mundo sigan empleando estas moléculas 'sucias' para el estudio de una determinada proteína durante años. Esto supone una enorme pérdida de tiempo y recursos en investigación", comenta Albert Antolín, investigador del mismo grupo de investigación.

"Es por ello que, antes de utilizar moléculas para el estudio de la función biológica de una proteína, es necesario conocer su perfil de interacciones con proteínas de forma tan amplia y completa como sea posible, y evitar así, llevar a los investigadores a conclusiones erróneas sobre la función y relevancia terapéutica de la proteína que se está estudiando", añade el científico.

Por increíble que pueda parecer, todavía hoy en día conocemos poco sobre qué funciones tienen muchas de las proteínas en el cuerpo humano y qué impacto tiene la pérdida de aquellas funciones en la salud humana. "Caracterizar correctamente las funciones de las proteínas es pues clave para el descubrimiento de nuevos fármacos más eficientes y seguros", concluyen los investigadores. (Fuente: IMIM (Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas))