Desvelan la integración de azúcares en las proteínas mucinas, un proceso asociado a la metástasis

Un equipo de investigadores del Instituto de Biocomputación y Física de Sistemas Complejos (BIFI) de la Universidad de Zaragoza, en España, liderado por el investigador Ramón Hurtado-Guerrero de la Agencia Aragonesa para la Investigación y el Desarrollo (ARAID), ha desvelado a través de varias técnicas biofísicas el proceso de incorporación de azúcares o 'glicosilación' en las mucinas. El estudio se publica en Nature Communications en colaboración con grupos de las universidades de La Rioja, Barcelona, Copenhague, Cambridge y del Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS).

Las mucinas son una familia de proteínas capaces de ayudar al organismo a prevenir enfermedades. Pero esta misma estrategia de supervivencia ha sido 'copiada' por algunos tipos de células cancerígenas, que la utilizan incluso para procesos de invasión y metástasis.

El nuevo hallazgo define de qué manera una familia de enzimas participa en la glicosilación de las mucinas. También permitirá desarrollar moléculas diseñadas para inhibir las enzimas participantes en este proceso y, al mismo tiempo, que podrán utilizarse también en el posible tratamiento de ciertos tipos de cáncer.

Las mucinas presentan un peso molecular elevado y se encuentran densamente glicosiladas, es decir, 'decoradas' con azúcares, que representan más del 50% de su peso total. Estas proteínas son expresadas por células epiteliales que normalmente se ven expuestas a condiciones ambientales adversas tales como cambios de pH, hidratación, concentraciones iónicas, etc. También se encuentran en diversos órganos como el ojo, intestino, hígado, páncreas, entre otros.

La gran cantidad de azúcares por las que están formadas las mucinas las hace aptas para la formación de la mucosa que protege al estómago de los ácidos que produce, así como de actuar de señuelo para los diversos microorganismos patógenos que nos atacan día a día.

Esta estrategia de supervivencia de las células epiteliales ha sido implementada por algunos tipos de células cancerígenas y la utilizan como protección frente ambientes adversos, en la regulación de la diferenciación y proliferación celular e incluso para procesos de invasión y metástasis. Sin embargo, existen diferencias en el patrón de expresión de las mucinas, así como en la forma en que se glicosilan estas proteínas en las células sanas en comparación con las malignas.

El inicio de la glicosilación de las mucinas está dictado por una familia de 20 glicosiltransferasas (enzimas que transfieren un residuo de azúcar), denominadas GalNAc-Ts. Estas añaden una unidad de GalNAc a un aminoácido serina o treonina de sus proteínas diana. Las mucinas cuentan con múltiples sitios que pueden ser glicosilados por estas enzimas, aunque la forma en que estas glicosiltransferasas actúan sobre ellas y cómo estas disciernen entre los sitios que deben ser glicosilados de los que no, no se encontraba esclarecido.

Concretamente, el estudio, realizado por el equipo de Hurtado en el BIFI, en colaboración con equipos nacionales e internacionales, ha podido demostrar que estas enzimas son capaces de glicosilar secuencias polipeptídicas, a través de la cooperación entre su dominio de lectina y el dominio catalítico. Además, observaron que estas enzimas son muy dinámicas en disolución y que esta peculiaridad está intrínsecamente relacionada con su capacidad catalítica.

Estos estudios dan, por tanto, una explicación de cómo estas enzimas glicosilan un gran número de sitios en las mucinas de una forma precisa y sin cometer errores, y permiten explicar la glicosilación compleja inherente en estas proteínas. Además, estos avances permitirán el desarrollo de moléculas que puedan inhibir a las GalNAc-Ts y, consecuentemente, para el posible tratamiento de ciertos tipos de cáncer y de las posibles patologías implicadas en la función individual de cada una de las enzimas pertenecientes a esta familia de glicosiltransferasas. (Fuente: Universidad de Zaragoza)