Un modelo explica la estructura de las aberraciones cromosómicas en cáncer

Durante la división celular, cada cromosoma metafásico contiene una sola molécula de ADN enormemente larga que está asociada a proteínas histonas y forma un largo filamento de cromatina con muchos nucleosomas.

Los modelos actuales consideran que la cromatina se pliega formando lazos o redes irregulares. Sin embargo, estudios previos de microscopia realizados por los investigadores del Laboratorio de Cromatina, dirigido por Joan Ramon Daban (Unidad de Biociencias del departamento de Bioquímica y Biología Molecular, UAB, en España) mostraron inesperadamente que la cromatina de los cromosomas metafásicos forma placas multilaminares.

Este descubrimiento condujo a la propuesta del modelo de las placas delgadas, en el que se considera que los cromosomas están formados por muchas capas apiladas de cromatina orientadas perpendicularmente con respecto al eje del cromosoma. Además, recientemente se ha demostrado que esta organización puede justificar la forma cilíndrica alargada y las propiedades mecánicas de los cromosomas.

Imágenes obtenidas en muchos laboratorios, utilizando diversas técnicas citogenéticas, han sido utilizadas por Daban para investigar la estructura interna de los cromosomas. Se ha medido el ángulo de orientación de las bandas G y R respecto al eje del cromosoma; los valores promedio obtenidos para este ángulo están entre 88o y 91o. Incluso se observa esta orientación ortogonal en las bandas más delgadas.

Las subbandas producidas por división mecánica de las bandas originales y las bandas delgadas de replicación también son perpendiculares al eje del cromosoma. Estos resultados indican que, en tres dimensiones, las bandas son estructuras discoidales que pueden ser muy delgadas, y que secuencias cortas de la DNA pueden ocupar totalmente la sección del cromosoma.

Relación directa entre la forma de las translocaciones en células cancerosas y la estructura multilaminar de los cromosomas. Las imágenes multicolor SKY de diversas translocaciones que implican los cromosomas 1, 3, 5, 10, 16 y 20 de la línea celular T47D de cáncer de mama se han obtenido de NCI-60 Drug Discovery Panel. (Foto: Joan-Ramon Daban)

Es más, cuando se produce intercambio de cromátidas hermanas, las superficies de conexión resultantes son planas y el ángulo de orientación observado para estas superficies es aproximadamente 90o. Las superficies de conexión observadas en translocaciones cromosómicas que se producen en diversos carcinomas y neoplasias hematológicas son también planas; los valores promedio del ángulo de orientación de estas superficies en translocaciones analizadas usando técnicas multicolor (SKY y M-FISH) están entre 90^o y 92^o.

Todas estas observaciones imponen restricciones geométricas que deben ser consideradas para la validación de modelos sobre la organización de la cromatina en cromosomas metafásicos. Los modelos basados en lazos o redes irregulares de cromatina no son compatibles con estas observaciones.

La orientación ortogonal y la geometría plana de las superficies de conexión en las translocaciones pueden explicarse fácilmente si los cromosomas están formados por capas delgadas de cromatina apiladas. Este modelo multilaminar también es compatible con la orientación ortogonal de las bandas, con la existencia de bandas delgadas y con la división de bandas que se produce por estiramiento de los cromosomas.

Este trabajo ha establecido un puente entre la biología estructural y la citogenética. Los resultados de esta investigación son útiles para la comprensión de la organización tridimensional del ADN en el cromosoma y de las bases estructurales que posibilitan los métodos citogenéticos que se utilizan para el diagnóstico de enfermedades hereditarias y cánceres. El trabajo ha sido publicado en la revista Scientific Reports. (Fuente: UAB)