Terapia genética administrada mediante la piel y capaz de tratar muchas enfermedades

Unos investigadores han hallado un modo de superar las dificultades que han estado limitando notablemente la aplicación de terapias genéticas y han demostrado cómo su novedoso método de trasplante de piel podría permitir hacer viables una amplia gama de terapias basadas en los genes, para tratar muchas enfermedades humanas.

La nueva forma de aplicación de terapia genética hace que esta se administre a través de trasplantes de piel, y permite tratar dos enfermedades humanas relacionadas entre ellas y extremadamente comunes: la diabetes tipo 2 y la obesidad.

El equipo de Xiaoyang Wu, de la Universidad de Chicago en Estados Unidos, resolvió algunos de los impedimentos técnicos y diseñó un modelo de trasplante de piel en ratones con sistemas inmunitarios intactos. Los investigadores piensan que esta plataforma tiene el potencial de llevarnos hacia una terapia genética segura y duradera en ratones y esperan que, algún día, también aplicable en humanos, usando células seleccionadas y modificadas de la piel.

A partir de la década de 1970, los médicos idearon maneras de conseguir células madre de piel de un paciente con grandes quemaduras, cultivarlas en el laboratorio, y después aplicar el tejido obtenido para cerrar y proteger las heridas del paciente. Este tipo de tratamiento es ahora estándar. La nueva investigación es la primera en mostrar que un injerto de piel modificada puede sobrevivir a largo plazo en ratones de tipo silvestre con sistemas inmunitarios intactos.

Además de la obesidad, Wu y sus colegas escogieron la diabetes porque es una enfermedad común no relacionada con la piel, que puede ser tratada mediante el suministro estratégico de proteínas específicas.

A la izquierda, ratones que expresan GLP1, que ganaron menos peso, y a la derecha, ratones normales, que engordaron, después de recibir una dieta alta en grasas junto con dosis variables de doxiciclina. (Fotos: Wu Laboratory, the University of Chicago)

Los investigadores insertaron el gen para la GLP1, una hormona que estimula al páncreas para que segregue insulina. Esta insulina extra elimina la glucosa sobrante del torrente sanguíneo, previniendo las complicaciones derivadas de la diabetes. La GLP1 puede también retrasar el vaciado gástrico y reducir el apetito.

Usando CRISPR, una herramienta para ingeniería genética precisa, modificaron el gen GLP1. Insertaron una mutación, diseñada para extender la vida media de la hormona en el torrente sanguíneo, y fusionaron el gen modificado con un fragmento de anticuerpo de manera que circulase en él más tiempo. También hicieron otras modificaciones que les permitieron activar el gen para producir más GLP1, según se necesitase, al exponerlo al antibiótico doxiciclina. Después, insertaron el gen dentro de células cutáneas, y las cultivaron.

Cuando estas células cultivadas fueron expuestas a una interfaz aire/líquido en el laboratorio, se estratificaron, generando un organoide multicapa parecido a la piel. A continuación, insertaron en ratones con sistemas inmunitarios intactos esta piel cultivada en el laboratorio con el gen alterado. No se produjo un rechazo significativo de los injertos de piel.

Cuando los ratones comían alimento que contenía cantidades minúsculas de doxiciclina, liberaban niveles de GLP1 en la sangre que dependían de la dosis. Esto incrementaba en seguida los niveles de insulina en sangre y reducía los niveles de glucosa.

Cuando los investigadores alimentaron con una dieta alta en grasas a ratones normales o con el gen alterado, ambos grupos ganaron rápidamente peso. Se volvieron obesos. Cuando ambos tipos recibieron la dieta alta en grasas junto con niveles variables de doxiciclina, para inducir la liberación de GLP1, los ratones normales engordaron y los que expresaban GLP1 mostraron una menor ganancia de peso.

Dicha expresión también redujo los niveles de glucosa y la resistencia a la insulina.

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