Potenciales fármacos para una enfermedad metabólica rara

Los tratamientos actuales de la enfermedad rara aciduría metilmalónica (MMA), que produce la acumulación tóxica de un ácido en sangre y orina, van desde restricción dietética hasta trasplante de hígado o riñón, pasando por la administración de vitamina B12. Sin embargo, ninguna de estas terapias es definitiva.

Un equipo de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) (España) ha presentado en la revista Biochimica et Biophysica Acta resultados prometedores que abren la puerta al desarrollo de dos nuevos fármacos para el tratamiento de la MMA.

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Esta es una enfermedad genéticamente heterogénea debido a variaciones en cuatro genes, cuyo defecto se sitúa en la ruta de metabolismo de determinados aminoácidos, ácidos grasos y colesterol.

“La MMA tipo cblB es resultado de mutaciones en el gen MMAB, que codifica para la proteína Adenosilcobalamina transferasa (ATR), proteína implicada en la activación de la vitamina B12 como cofactor fundamental en la degradación de ácido metilmalónico. Defectos en este gen por lo tanto producen aciduría metilmalónica con afectación neurológica, renal y en ocasiones hepática”, explican los autores.

La mayoría de las mutaciones en el gen MMAB provocan una proteína ATR mal estructurada (mutaciones de folding) que tienen como consecuencia una rápida degradación de la misma o un mal rendimiento de su actividad, lo que acaba provocando la enfermedad más o menos severa en función de la gravedad de estas mutaciones.

Representación predictiva de la unión de la chaperona farmacológica sobre la proteína ATR. (Foto: UAM)

“Nuestro trabajo se ha centrado en la hipótesis terapéutica de utilizar compuestos que se unan a esta proteína mal plegada y que podrían ayudar a reestructurarla, recuperando su estado normal y por tanto su correcto funcionamiento”, detalla Belén Pérez, investigadora del departamento de Biología Molecular de la UAM y responsable del trabajo de investigación.

Los potenciales fármacos son compuestos que se unen específicamente a la proteína ATR, también llamados chaperonas farmacológicas. “Se ha estudiado una batería de mutaciones identificadas en pacientes y se ha probado para cada una de ellas, en modelos de la enfermedad, el efecto de estos dos compuestos individualmente, en combinación entre ellas y con un derivado de la B12, resultando en una recuperación de la actividad de todas las mutaciones probadas alcanzando niveles normales”, aseguran los autores.

De acuerdo con los resultados, estos fármacos, aplicados de forma individual o en combinación con la vitamina B12, mejorarían la actividad de la proteína ATR. Estudios futuros en modelos de organoides hepáticos permitirán evaluar su eficacia y seguridad en un modelo de enfermedad más cercano a la patología. (Fuente: UAM)