Una explicación de por qué TP53 muta normalmente en el cáncer humano y el efecto de su mutación

Un exhaustivo análisis funcional de las mutaciones de TP53 en la leucemia humana puede refutar la hipótesis de trabajo, basada principalmente en estudios con ratones, según la cual mutaciones sin sentido confieren nuevas funciones generadoras de cáncer a la proteína supresora de tumores p53.

El nuevo estudio sugiere, en cambio, que estas mutaciones ejercen un efecto "dominante negativo" que reduce la actividad de supresión del cáncer de p53 de tipo natural.TP53, el gen que codifica la proteína supresora de tumores p53, es el gen más frecuentemente mutado en el cáncer humano. La gran mayoría de estas mutaciones en todos los tipos de cáncer son mutaciones sin sentido, que pueden dar lugar a proteínas no funcionales o que funcionan mal, con efectos generales desconocidos.

La abrumadora aparición de p53 mutantes en todos los tipos de cáncer, junto con décadas de influyentes investigaciones que de apoyo, han sugerido ampliamente que las mutaciones sin sentido de p53 transforman este supresor tumoral en un promotor tumoral a través de una ganancia de función (GDF) oncogénica. Si bien esta conclusión se encuentra bien establecida, la vinculación de p53 con el cáncer sigue siendo objeto de debate.

Para comprender mejor las consecuencias funcionales de la mutación de p53, Steffen Boettcher y sus colegas realizaron un análisis en profundidad de las mutaciones de TP53 en la leucemia mieloide humana. Usando CRISPR/Cas9, los autores generaron líneas celulares de leucemia humana isogénica con las variantes sin sentido de p53 más comunes.

Sorprendentemente, este análisis isogénico --así como el cribado mutacional exhaustivo, los experimentos in vivo en ratones y el análisis de datos clínicos-- no produjo, según Boettcher et al., ninguna evidencia que respalde la idea de que las mutaciones sin sentido confieren nuevas funciones oncogénicas a las proteínas p53 defectuosas. En cambio, los autores descubrieron el papel principal del efecto dominante negativo (EDN) de las variantes sin sentido de p53, que reduce la eficacia supresora de tumores del p53 no mutante en la leucemia. En un artículo de perspectiva relacionado, David Lane analiza estos nuevos resultados, así como las posibles formas en que pueden conciliarse con los hallazgos de estudios anteriores. (Fuente: AAAS)