Nuevo modelo animal para el ensayo de estrategias terapéuticas contra una enfermedad rara

El síndrome de Allan-Herndon-Dudley es una enfermedad rara causada por mutaciones en el transportador de hormonas tiroideas MCT8, que solo afecta a varones. Los pacientes presentan un retraso global del desarrollo, discapacidad intelectual profunda, falta de adquisición del lenguaje y graves trastornos neuromotores, como hipotonía o tono muscular débil, que evoluciona a tetraplejia espástica.

El tratamiento de la enfermedad es complejo, ya que combina hipertiroidismo periférico, es decir, altos niveles de la hormona tiroidea T3 en la sangre, con hipotiroidismo cerebral (T3 baja en el cerebro).

Ahora, investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), la Universidad Autónoma de Madrid (UAM), el Centro de Investigación en Red para Enfermedades Raras (CIBERER) y la Universidad de Alicante (UA) (España) han descrito un nuevo modelo de ratón que carece del transportador MCT8 y de la enzima DIO2 (que activa la prohormona T4 a T3), lo que resulta apropiado para el desarrollo de estrategias terapéuticas en el síndrome de Allan-Herndon-Dudley.

“El problema reside en que el ratón deficiente solo de MCT8 no replica las alteraciones neurológicas de los pacientes, debido a la existencia de otro transportador en las barreras cerebrales. Este otro transportador permite el paso de la prohormona T4, y por tanto, a partir de ella, la DIO2 cerebral produce T3, evitando estos graves daños neurológicos”, explican los autores.

“El otro transportador —agregan—, además de hormonas tiroideas, transporta otras moléculas, por lo que su inactivación podría provocar alteraciones no relacionadas con el síndrome de Allan-Herndon-Dudley. Por esto hemos utilizado la inactivación de la enzima DIO2”.

(Foto: UAM)

El hipotiroidismo cerebral se debe a la falta de MCT8 en la barrera hematoencefálica, que es la barrera que regula el paso de sustancias entre la sangre circulante y el cerebro. Esto impide que las hormonas tiroideas puedan ser transportadas al interior del cerebro, bloqueando su importante acción en este tejido.

En la actualidad, desafortunadamente, no existe un tratamiento efectivo para paliar los graves síntomas neurológicos de los pacientes. La utilización de modelos animales adecuados es vital para desarrollar estudios preclínicos dirigidos a la búsqueda de terapias eficaces para ambos componentes de la enfermedad, ya que el tratamiento debe corregir el hipertiroidismo periférico y mejorar las alteraciones neurológicas derivadas del hipotiroidismo cerebral.

El trabajo, publicado en la revista Thyroid, demuestra que el ratón deficiente de MCT8 y DIO2 sufre hipertiroidismo periférico acompañado de hipotiroidismo cerebral.

El cerebro de estos animales, según los resultados, también presenta una reducción en la expresión de las proteínas neuronales Parvalbúmina y Neurofilamento, lo que indica alteraciones en el desarrollo y función de las neuronas, acompañado también por la afectación de habilidades motoras, como la coordinación motora.

“Todas estas alteraciones replican las alteraciones encontradas en los pacientes del síndrome, lo que apoya la validez del modelo animal para el estudio del síndrome de Allan-Herndon-Dudley”, apunta la Dra. Ana Guadaño Ferraz, responsable del trabajo.

“Se trata de un importante avance contra una enfermedad huérfana, que no despierta el interés de las farmacéuticas, que es atendida por pocos investigadores y para la que aún no existe tratamiento”, concluye la investigadora. (Fuente: UAM)