Cómo actúa la degradación de proteínas en la formación de tumores

Determinar qué alteraciones genéticas son responsables de la aparición y evolución del cáncer, así como identificar los mecanismos mediante los cuáles las células sanas se transforman en malignas es esencial para entender las bases moleculares de la enfermedad.

Durante las últimas dos décadas, diversos estudios han identificado algunas alteraciones genéticas que interfieren con la degradación de proteínas y tienen un papel clave en la tumorigénesis.

En las células tumorales que contienen este tipo de alteraciones se acumulan determinadas proteínas oncogénicas, dando lugar a un comportamiento celular aberrante. Sin embargo, aún no se conoce el alcance total de este mecanismo de desregulación de la degradación de las proteínas en la aparición de tumores.

Científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) (Catalunya, España) han publicado un estudio en la revista Nature Cancer que analiza cómo algunas alteraciones en el sistema de degradación de proteínas tienen un rol esencial en el proceso de generación de un tumor.

El equipo, liderado por Abel David González-Pérez y Núria López-Bigas, investigadora ICREA y profesora asociada de la Universidad Pompeu Fabra, identificó en cientos de proteínas las secuencias de degradación específicas, es decir, los fragmentos que son reconocidos y promueven el marcaje con ubiquitina para su degradación.

En esta primera fase se desarrolló un modelo de inteligencia artificial que permite identificar estas secuencias de reconocimiento en función de las propiedades bioquímicas aprendidas de las interacciones conocidas.

Un estricto sistema de control de calidad se encarga del marcaje de las proteínas con ubiquitina para su degradación para mantenerlas en niveles adecuados para la célula. Alteraciones en las secuencias que este sistema reconoce resultan en la acumulación de alguna proteína por encima de sus niveles fisiológicos. La acumulación aberrante de algunas proteínas puede conducir a la transformación oncogénica de las células. (Foto: Francisco Martínez, IRB Barcelona)

Para validar las secuencias de reconocimiento identificadas en estos cientos de proteínas se utilizaron, como experimentos naturales, las mutaciones observadas en más de 7.000 tumores de pacientes y 900 líneas celulares de cáncer.

Los autores demostraron que la mayoría de las mutaciones en las regiones de reconocimiento de las proteínas promueven su estabilización. Estos datos permitieron validar el modelo de predicción, determinando que una importante cantidad de las nuevas predicciones pueden ser funcionales.

“Hemos identificado varios cientos de potenciales secuencias de reconocimiento de proteínas para su marcaje con ubiquitina, que constituyen candidatos fiables para su validación experimental”, explica González-Pérez.

Posteriormente, el equipo pasó a analizar dichas mutaciones para determinar cuáles de las secuencias de reconocimiento identificadas son explotadas por los tumores para evadir la degradación de proteínas oncogénicas.

El estudio revela que un número importante de las mutaciones que causan los tumores (aproximadamente una de cada diez) suceden en oncoproteínas que explotan este mecanismo para evadir su degradación, incluyendo algunas no reportadas hasta la fecha.

Por ello, los investigadores proponen una posible nueva vía de intervención clínica en cáncer a través de la inhibición de oncoproteínas con un comportamiento aberrante en su sistema de degradación.

“La idea consiste en inhibir de modo específico una oncoproteína cuyo nivel en la célula es excesivo debido al fallo en su mecanismo de degradación mediado por ubiquitina. Esto ampliaría el espectro de pacientes que podrían beneficiarse de las terapias actualmente aprobadas o que se encuentran en ensayos clínicos”, concluye Francisco Martínez-Jiménez, investigador del IRB Barcelona y primer autor. (Fuente: IRBBarcelona)