Investigadores de CIC bioGUNE desvelan los mecanismos de resistencia de los perros a las enfermedades priónicas

Investigadores del CIC bioGUNE y del IRTA-CReSA (España) han desvelado los mecanismos que pueden regir la resistencia a las enfermedades priónicas en perros. La investigación, publicada en la revista  FASEB Journal, una de la principales revistas de biología a nivel mundial, confirma el fenómeno de resistencia a priones que presentan los miembros de la familia Canidae que podría ser fruto de una adaptación evolutiva al consumo de carroña. El trabajo, que ha consistido en imitar las características de la proteína de los cánidos en ratones, puede ser clave para determinar nuevas aproximaciones terapéuticas para combatir las enfermedades priónicas en humanos.

Las enfermedades priónicas están causadas por el plegamiento aberrante de la proteína priónica celular (PrPC) que la transforma en una proteína con una estructura patogénica denominada PrPSc.  Este evento de malplegamiento produce en mamíferos un grupo de enfermedades neurodegenerativas que son fatales dado que no existe tratamiento alguno.

Los priones pueden ser transmitidos entre diferentes especies, encontrando el mejor ejemplo en la encefalopatía espongiforme bovina (EEB), comúnmente llamada “mal de las vacas locas”. El riesgo de transmisión a otras especies no debe ser descuidado, sobre todo en aquellas que se encuentran en estrecha relación con el ser humano. Sin embargo, hay algunas especies que, a pesar de haber estado expuestas a los priones, no parecen ser susceptibles a este tipo de enfermedades.

Algunos de los mamíferos que presentan muy baja susceptibilidad son los cerdos, conejos, caballos y perros, cuyas características han sido ampliamente estudiadas mediante modelos transgénicos. Los cánidos son los únicos que, hasta ahora, no contaban con un modelo transgénico que ayudase a explicar su inusual resistencia a las enfermedades priónicas.

(Foto: CIC bioGUNE)

“Con la intención de explicar por qué los cánidos son las especies más resistentes a los prionesestudiadas hasta la fecha, se generaron dos ratones transgénicos que modelaban la situación de los miembros de la familia Canidae. Uno de los ratones produce la misma proteína priónica que podemos encontrar en un perro, mientras que el otro ratón transgénico presenta una mutación que lo hace similar al resto de especies susceptibles. Ambos modelos se inocularon con distintos priones para determinar su resistencia a los diferentes tipos de enfermedades priónicas. Los resultados demostraron que ninguno de estos priones producía enfermedad en los ratones con la PrP normal de perro, mientras que los ratones transgénicos mutados de forma similar al resto de especies susceptibles, se infectaron con el agente responsable de la encefalopatía espongiforme bovina (EEB)”, explica el Dr. Joaquín Castilla, investigador Ikerbasque en CIC bioGUNE.

El estudio revela que una región concreta de la proteína priónica del perro parece ser la responsable de esta resistencia a los priones. Esto podría utilizarse para estudiar con más profundidad qué mecanismos controlan el malplegamiento de la proteína priónica en mamíferos, pudiendo aportar datos novedosos en un proceso que, hasta la fecha, sigue siendo una incógnita.

“La principal dificultad ha radicado en poder afirmar con rotundidad que uno de los dos ratones transgénicos generados que modelaban la PrP canina, era completamente resistente a las enfermedades priónicas. Para llevar a cabo esa tarea, estos ratones fueron inoculados con numerosos priones para evaluar su susceptibilidad, esperando que mostraran resistencia a la enfermedad. Tras esperar el tiempo necesario para la aparición de la enfermedad, los ratones del grupo resistente se mostraron completamente asintomáticos. Este resultado fue respaldado por estudios histológicos post-mortem y con la aplicación de unatécnica de detección de priones ampliamente utilizada en el campo. Ambas pruebas arrojaron resultados negativos para la enfermedad priónica, convirtiendo enevidencia el hecho de que los cánidos son resistentes a los priones” señala Joaquín Castilla.

El estudio que ahora ve la luz se ha desarrollado durante los últimos cinco años. Los estudios basados en inoculaciones de priones en modelos animales son siempre largos debido a los tiempos de incubación que presenta la enfermedad. En este caso concreto, alintentar demostrar resistencia a la enfermedad, fue necesario esperar un periodo de tiempo aún mayor, que cubriese por completo la hipotética aparición de la enfermedad. Una vez se cumplió dicho plazo, hubo que sumar el tiempo necesario para los estudios in vitro, incluyendo réplicas para determinar la reproducibilidad y los detallados estudios bioquímicos.

La investigación ha sido llevada a cabo principalmente por dos grupos: el grupo del Dr. Castilla, del CIC bioGUNE, y el grupo del Dr. Vidal, del IRTA-CReSA. Ambos doctores han coordinado y dirigido la investigación.

El grupo del Dr. Vidal ha llevado a cabo los estudios in vivo, desde la inoculación de los ratones transgénicos, pasando por su seguimiento clínico hasta los estudios post-mortem. Algunas inoculaciones corrieron a cargo del grupo del Dr. Tomás Mayoral, del Laboratorio Central de Veterinaria de Madrid.

El grupo del Dr. Castilla, del CIC bioGUNE, como experto en la propagación in vitro de priones, ha realizado los estudios de confirmación de resistencia a enfermedad priónica. Además, ha coordinado y dirigido junto con el grupo del Dr. Vidal toda la investigación.

Por otro lado, la generación de las líneas transgénicas fue producto del trabajo de la Dra. Pintado (Centro Nacional de Biotecnología de Madrid) y el Dr. Sánchez-Martín (Universidad de Salamanca). La Dra. Mathiason de la Universidad de Coloradoaportó algunos de los priones que fueron inoculados en los modelos de experimentación. (Fuente: CIC bioGUNE)