Tratamiento con probióticos de diseño para inmunoterapia del cáncer

Investigadores de Columbia Engineering han diseñado probióticos para administrar con seguridad inmunoterapias dentro de los tumores. Estos incluyen nanocuerpos contra dos objetivos terapéuticos probados: PD-L1 y CTLA-4. Los fármacos son liberados continuamente por bacterias y siguen atacando el tumor incluso después de una sola dosis, facilitando una respuesta inmune que finalmente resulta en una regresión del tumor. La versátil plataforma probiótica también puede utilizarse para administrar múltiples inmunoterapias simultáneamente, permitiendo la liberación de combinaciones terapéuticas eficaces dentro del tumor para cánceres más difíciles de tratar, como el cáncer colorrectal. El estudio se publicó en la revista Science Translational Medicine.

Los anticuerpos que tienen como objetivo puntos de control inmunológico, PD-L1 y CTLA-4, han revolucionado los tratamientos de inmunoterapia del cáncer, logrando el éxito en un subconjunto de ellos. Sin embargo, la administración sistémica de estos anticuerpos también puede causar efectos secundarios sustanciales con altos porcentajes de pacientes que reportan reacciones adversas. Además, aunque las combinaciones de estas terapias son más eficaces que los regímenes de terapia única, también producen toxicidades graves, que a veces conducen a la suspensión de los medicamentos. El equipo, dirigido por Tal Danino, profesor adjunto de ingeniería biomédica, se propuso abordar estos desafíos.

"Queríamos diseñar un vehículo probiótico seguro capaz de administrar localmente terapias de control inmunológico para minimizar los efectos secundarios", dice Danino, que también es miembro del Centro Integral del Cáncer e Instituto de Ciencia de Datos Herbert Irving. "También queríamos ampliar la versatilidad del sistema produciendo una gama de combinaciones inmunoterapéuticas, incluyendo citoquinas que podrían provocar una mayor inmunidad antitumoral, pero que de otra manera son difíciles de administrar sistémicamente debido a su posible toxicidad".

La terapia bacteriana contra el cáncer no es una idea nueva: en la década de 1890, William Coley, un cirujano de la ciudad de Nueva York, demostró que la inyección de organismos estreptocócicos vivos en pacientes con cáncer podía reducir los tumores. Aunque su método nunca fue ampliamente adoptado porque la radioterapia se descubrió más o menos en la misma época y los antibióticos no estaban ampliamente disponibles, los médicos han estado usando una vacuna contra la tuberculosis, la BCG, como terapia para el cáncer de vejiga durante décadas.

Tinción inmunohistoquímica de poblaciones de células T en el tejido tumoral colorrectal. (Foto: Piper Treuting/University of Washington)

Probióticos para tratar el cáncer

El laboratorio Danino ha sido pionero en la ingeniería bacteriana para la terapia del cáncer, desarrollando métodos para caracterizar diferentes cepas de bacterias, terapias y circuitos de control genético para liberar eficazmente los medicamentos contra el cáncer. En este estudio más reciente, dirigido por la estudiante de doctorado Candice Gurbatri, buscaron diseñar una plataforma terapéutica translacional que mejorara un circuito de lisis anterior.

Usando modelos computacionales, primero escanearon múltiples parámetros para encontrar las variantes óptimas de los circuitos para maximizar la liberación de la droga dentro del tumor. Esto condujo a la integración del circuito en el genoma de una cepa probiótica ampliamente utilizada -E.coli Nissle 1917- que dio como resultado una cepa que ellos llaman "SLIC" (synchronized lysing integrated circuit). Esta cepa probiótica SLIC es capaz de encontrar y crecer de forma natural dentro de los tumores del cuerpo, pero la integración genómica de este circuito asegura una mayor estabilidad del sistema y mayores niveles de liberación terapéutica.

"Hemos demostrado que las bacterias manipuladas permanecen funcionales y localizadas dentro del tumor a medida que crecen en los ratones durante al menos dos semanas después del tratamiento, evitando que los microbios afecten al tejido sano", dice Gurbatri. Las pruebas en modelos de ratones demostraron además que, a diferencia de anteriores iteraciones del circuito, el SLIC fue capaz de eliminar tumores después de una sola dosis, lo que aumenta su potencial translacional. Debido a que el circuito está integrado en el genoma, la estabilidad de la plataforma aumenta enormemente, anulando así la necesidad de inyecciones múltiples de bacterias.

El equipo de investigación utilizó este sistema de suministro de probióticos para liberar los nanocuerpos que bloquean PD-L1 y CTLA-4 dentro de los tumores en modelos de ratón de linfoma y cáncer colorrectal. Ya se sabe que los tumores expresan estos puntos de control para impedir que el sistema inmunológico, específicamente las células T, funcione correctamente. El objetivo del bloqueo de PD-L1 y CTLA-4 es eliminar los "frenos" y permitir que las células T ataquen el cáncer. Una comparación directa con anticuerpos clínicamente relevantes contra el mismo objetivo mostró que su terapia probiótica era más efectiva, llevando a una regresión completa del tumor y a la prevención de la formación de metástasis en modelos de linfoma en ratones en etapa temprana y tardía.

Aprovechando la versatilidad de este sistema, los investigadores buscaron tratar cánceres más difíciles, como el colorrectal, que han respondido menos a las inmunoterapias tradicionales. En este modelo adicional, emparejaron los nanocuerpos del punto de control inmunológico con una citoquina para estimular aún más el sistema inmunológico. Una sola dosis de este cóctel probiótico resultó en una regresión del tumor sin que se observaran efectos secundarios.

Gurbatri dice que: "Demostramos que una combinación triple de inmunoterapias podría reducir eficazmente el crecimiento del tumor en un cáncer que generalmente responde menos a la inmunoterapia". Hemos demostrado que una dosis de nuestra terapia probiótica da como resultado una continua liberación localizada de la droga y la eliminación de la población bacteriana una vez que los tumores se han eliminado. Estos elementos podrían ser particularmente beneficiosos en un entorno clínico, donde los pacientes quieren y necesitan terapias mínimamente invasivas y autosostenidas".

Los ingenieros biomédicos trabajaron en estrecha colaboración con sus colegas, incluido el profesor adjunto Nicholas Arpaia, en los departamentos de microbiología e inmunología del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia. El equipo está actualmente realizando más estudios de seguridad y toxicología de su probiótico de diseño en modelos de cáncer de ratones genéticamente modificados. También están colaborando con médicos en los aspectos translacionales de su trabajo y han fundado una compañía, GenCirq Inc., para llevar su prometedora tecnología a los pacientes. (Fuente: NCYT Amazings)