Técnica de generación de nuevas neuronas para tratar la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington es una rara dolencia caracterizada por movimientos involuntarios, del tipo popularmente conocido como "baile de san Vito". Está causada por una mutación en el gen Huntingtin y la neurodegeneración en una región del cerebro llamada cuerpo estriado. Un grupo de investigación dirigido por Gong Chen, que antes ejerció de profesor en la Universidad Estatal de Pensilvania (Estados Unidos) y que ahora dirige un centro de reparación cerebral en la Universidad Jinan de China, ha desarrollado una novedosa terapia génica para generar nuevas neuronas funcionales en modelos de ratón con la enfermedad de Huntington.

La técnica ensayada por el equipo de Chen y Zheng Wu (profesor en la Universidad Estatal de Pensilvania) se basa en reprogramar células gliales del cerebro para que se conviertan directamente en nuevas neuronas funcionales y de este modo se pueda tratar una amplia gama de trastornos cerebrales, incluyendo la enfermedad de Huntington, la de Alzheimer, el derrame cerebral, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y muchas más. "Debido a que cada neurona en nuestro cerebro está rodeada de células gliales de soporte, dicha tecnología de conversión directa de glía a neurona ofrece grandes ventajas respecto de la terapia de trasplante de células madre, en términos de alta eficiencia de la neurorregeneración y ausencia del riesgo de rechazo inmunitario", explica el Dr. Chen.

Chen es uno de los pioneros en hacer uso de las células gliales internas del cerebro para generar nuevas neuronas funcionales al sobreexpresar factores de transcripción neural en el cerebro de ratón. NeuroD1 (diferenciación neurogénica 1) es uno de esos factores que promueve la generación neuronal durante el desarrollo normal del cerebro. El equipo de Chen demostró previamente que la expresión de NeuroD1 en el cerebro de ratón puede convertir directamente astrocitos corticales (un subtipo de células gliales) en neuronas funcionales. En 2019, el grupo de Chen demostró además, por primera vez, que dicha conversión directa de astrocitos a neuronas se puede reproducir con éxito en cerebros de primates no humanos.

Una neurona recién convertida (roja) rodeada de astrocitos (verde). (Foto: Gong Chen y Zheng Wu)

El equipo de Chen descubrió anteriormente que las neuronas generadas por NeuroD1 son principalmente neuronas glutamatérgicas, que representan más del 80% del total de neuronas en el cerebro humano y son la principal fuerza impulsora de la actividad cerebral. Sin embargo, la enfermedad de Huntington está causada por la degeneración de neuronas GABAérgicas, que son un tipo de neuronas inhibidoras que representan más del 90% de las neuronas en la región del cuerpo estriado. Para generar neuronas GABAérgicas, Chen, Wu y sus colaboradores combinaron NeuroD1 con otro factor de transcripción, Dlx2, del cual se sabe que genera neuronas GABAérgicas durante el desarrollo temprano del cerebro, y convirtieron con éxito astrocitos del cuerpo estriado en neuronas GABAérgicas en ratones con la enfermedad de Huntington. Es importante destacar que para este caso el equipo de investigación usó como vectores a virus adenoasociados (AAV), los cuales han sido aprobados por la FDA (la agencia gubernamental estadounidense de alimentos y medicamentos) como un vector de terapia génica común en muchos ensayos clínicos.

En el nuevo estudio, el Dr. Chen y sus colegas comprobaron que el 80% de los astrocitos del cuerpo estriado infectados con AAV se convirtieron directamente en neuronas GABAérgicas y la población local restante de astrocitos pudo aumentar para reemplazar con astrocitos nuevos a los que dejaron de serlo.

Esencialmente, todas las neuronas nuevas así generadas son electrofisiológicamente funcionales, formando conexiones sinápticas con otras neuronas. Además, los investigadores demostraron que estas nuevas neuronas pueden proyectar sus axones hacia las áreas objetivo correctas, lo que sugiere que se han integrado en los circuitos cerebrales globales. El resultado más espectacular de este estudio es que los ratones con enfermedad de Huntington que fueron tratados con terapia génica experimentaron una recuperación funcional motora significativa y un alargamiento de su vida, tal como destaca Chen.

El nuevo enfoque de terapia génica regenerativa es diferente del de las terapias génicas convencionales que, por regla general, actúan sobre los genes mutantes, ya sea corrigiendo las mutaciones genéticas o bien reduciendo el producto génico mutante, como es el caso cuando se actúa contra el gen Huntingtin mutado en pacientes de la enfermedad de Huntington. Obviamente, actuar en una etapa temprana contra dicho gen mutado puede ralentizar la progresión de la enfermedad, pero eso no sirve para generar nuevas neuronas en los pacientes cuya enfermedad se halla ya en una fase avanzada. Un enfoque ideal podría ser combinar la nueva estrategia neurorregenerativa con la tecnología de corrección genética.

Además de Chen y Wu, el equipo de investigación incluye a Matthew Parry, Xiaoyi Hou, Hui Wang, Rachel Cain, Zifei Pei, Yuchen Chen, Ziyuan Guo y Sambangi Abhijeet, de la Universidad Estatal de Pensilvania, así como Minhui Liu, de la Universidad Jinan. (Fuente: NCYT Amazings)