Diseñan una nueva familia de moléculas con gran afinidad para unirse a receptores alterados en enfermedades neurodegenerativas

Un artículo publicado en la revista Journal of Medicinal Chemistry presenta una nueva familia de moléculas con una gran afinidad para unirse a los receptores imidazólicos I2, que se encuentran alterados en el cerebro de pacientes afectados por patologías neurodegenerativas como el alzhéimer, el párkinson o la enfermedad de Huntington. Según el estudio, de carácter preclínico, la unión de estos ligandos específicos a los receptores I2 mejora las capacidades cognitivas y algunos biomarcadores que son indicadores de procesos de neurodegeneración cerebral en modelos murinos.

 

El nuevo trabajo está coordinado por la profesora M.ª Carmen Escolano, de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación, y en él participan Mercè Pallàs (UBNeuro), Javier Luque (IBUB-IQTCUB) y Pilar Pérez-Lozano (Unidad de Tecnología Farmacéutica) (España), entre otros expertos de la misma Facultad.

 

También han colaborado en la investigación Julia García-Fuster y Jesús A. García-Fuster (UIB), Belén Pérez (UAB), Elies Molins (Instituto de Ciencia de Materiales de Barcelona, ICMAB-CSIC), Luis F. Callado (UPV), y otros expertos de la Universidad de Santiago de Compostela, la Universidad de Belgrado (Serbia) y la Universidad de Lovaina (Bélgica).

 

Los receptores imidazólicos I2 se localizan en diferentes órganos. Se ha demostrado que ligandos selectivos de estos receptores participan en múltiples procesos fisiológicos (analgesia, inflamación, desórdenes del sistema nervioso, etc.). Están distribuidos en el cerebro, y en el caso de pacientes afectados por procesos neurodegenerativos, o con gliomas o algunos desórdenes mentales, se presentan alterados. Por ese motivo, se pueden proponer como potenciales dianas farmacológicas en la lucha contra las enfermedades neurodegenerativas.

 

 

De izquierda a derecha, Mercè Pallàs y M. Carmen Escolano (primera fila) y Cristian Griñán, Sergio Arévalo y Andrea Bagán (segunda fila). (Foto. U. Barcelona)

 

Pese a su papel decisivo en la fisiología celular, todavía no se ha descrito la estructura de los receptores de esta familia para poder caracterizarlos farmacológicamente.

 

«Se necesitan nuevas dianas terapéuticas para afrontar la terapia de enfermedades que actualmente son una necesidad médica no cubierta. El descubrimiento de un receptor o marcador puede dar paso al desarrollo de mucha tecnología terapéutica y convertirse finalmente en un progreso importante», detalla la profesora M.ª Carmen Escolano.  

 

El nuevo artículo presenta una nueva familia estructural de moléculas (α-iminofosfonatos bicíclicos) con una elevada afinidad y selectividad hacia los receptores imidazólicos I2. Estas moléculas de perfil innovador no están relacionadas estructuralmente con ninguno de los ligandos estándares empleados para la caracterización farmacológica de estos receptores, y abren nuevas posibilidades estructurales más allá de las que ofrecían los ligandos clásicos conocidos hasta ahora.

 

Mediante una única etapa de síntesis diastereoselectiva, el equipo ha elaborado una variedad de miembros de la familia de ligandos de los receptores imidazólicos I2 con varios componentes que ayudarán a perfilar la relación estructura-actividad y a precisar las características estructurales determinantes para poder obtener la mejor afinidad ligando-receptor.

 

En concreto, las moléculas sintetizadas contienen un éster fosfónico -un grupo funcional original- que está integrado en un sistema α-iminofosfonato no muy explotado como grupo funcional de interés en el campo de la química médica.

 

Con una perspectiva innovadora, los estudios de afinidad del nuevo trabajo se han llevado a cabo mediante técnicas de desplazamiento competitivo de ligandos radiactivos en muestras de cerebro humano. También se han utilizado distintas especies animales (humano, rata, ratón) para hacer estudios comparativos de afinidad entre los nuevos compuestos y los ligandos considerados estándares según la literatura científica.

 

En estudios anteriores, el equipo investigador había descrito por primera vez la mejora cognitiva de un modelo murino de neurodegeneración (Neurotherapeutics, 2019) producida por nuevos ligandos I2 que habían sintetizado estos expertos (ACS Chemical Neurosciences, 2017).

 

El nuevo artículo constata que la unión específica entre una molécula representativa de la nueva familia de ligandos y los receptores imidazólicos I2 produce una mejora de marcadores proteicos asociados a procesos neuroprotectores en los modelos animales tratados. En paralelo, también se observa una mejora cognitiva en los estudios de comportamiento y en parámetros relacionados con neuroinflamación y estrés oxidativo en el caso del modelo 5xFAD (un modelo murino de alzhéimer familiar).

 

Cabe recordar que esta línea de trabajo de carácter multidisciplinar, desarrollada en el marco de un proyecto CaixaImpuls, también dio lugar a la patente WO 2019/121853, que se está proyectando en distintos escenarios con el apoyo de la Fundación Bosch i Gimpera (FBG).

 

Con estos referentes, los expertos continúan el trabajo investigador para describir los procesos farmacocinéticos desencadenados a partir de la administración del ligando representativo en los animales modelo, con el fin de definir los metabolitos participantes y perfilar la dosis terapéutica más indicada. Entre otros objetivos, también quieren describir los procesos que se derivan de la interacción del nuevo compuesto molecular con los receptores (proteómica, vías de señalización, etc.). (Fuente: U. Barcelona)