Se puede evitar la diabetes tipo 1 engañando al sistema inmunológico

Eliminar un gen de las células que producen insulina evita que los ratones desarrollen diabetes tipo 1, evitando que las células sufran un ataque de su propio sistema inmunológico, según muestra un nuevo estudio de la UW-Madison.

El juego de manos celular puede sugerir formas de prevenir la diabetes tipo 1 en individuos de alto riesgo, así como otras enfermedades en las que el sistema inmunológico ataca a las propias células del cuerpo.

Las personas con diabetes tipo 1 -llamada a veces diabetes juvenil- producen poca o ninguna insulina, una hormona necesaria para producir energía a partir del azúcar en su sangre. En una etapa temprana de la enfermedad, los soldados de primera línea de su sistema inmunológico, llamados células T, identifican incorrectamente las células beta productoras de insulina como una amenaza y las matan, lo que conduce a una completa deficiencia de insulina.

El caos resultante debe ser gestionado durante el resto de la vida del paciente a través de la dieta, la medición del azúcar en sangre y las inyecciones de insulina. La diabetes tipo 1 afecta a 20 millones de personas en todo el mundo, contribuyendo al glaucoma, los daños nerviosos, la presión arterial alta y los accidentes cerebrovasculares. En los EE.UU., acorta la esperanza de vida en más de una década.

"La cuestión es que se puede identificar a los individuos que están en alto riesgo", dice Feyza Engin, profesor de química biomolecular en la Universidad de Wisconsin-Madison y autor principal de un nuevo estudio publicado en la revista Cell Metabolism. "Tienen autoanticuerpos en su suero sanguíneo, lo que significa que podemos saber quién va a desarrollar diabetes tipo 1 en un par de años. Pero no hay mucho que los médicos puedan hacer sino enviarlos a casa, porque no hay cura para este tipo de diabetes".

El laboratorio de Engin alteró una línea de ratones genéticamente destinados a desarrollar diabetes tipo 1. Justo antes de que el ataque inmunológico comenzase, eliminaron de las células beta solamente un gen llamado IRE1-alfa, involucrado en la respuesta de las células de los ratones al estrés.

Las células del páncreas de un ratón con los genes modificados producen cantidades casi iguales de las hormonas insulina (verde) y glucagón (rojo). En los ratones que desarrollan diabetes tipo 1, el verde predominaría, y la producción de insulina atraería la atención mortal de un sistema inmunológico desordenado. (Foto: Hugo Lee)

Engin esperaba que la eliminación de este gen en las células productoras de insulina llevara a una diabetes acelerada. Pero la eliminación del gen supuso una diferencia sorprendente e inesperada en los ratones.

"Esperábamos que las células beta murieran pronto", dijo Engin. "En cambio, mis estudiantes me dijeron que los niveles de glucosa en la sangre de los ratones se estaban normalizando después de un aumento inicial que duró un par de semanas. No podía creerlo. Dije: '¿Qué? No. Mídelo una vez más’".

Las células beta se estaban convirtiendo en verdaderas productoras normales de insulina. Pero primero estaban dando un paso atrás hacia la inmadurez.

"Una vez que eliminamos este gen, es casi como si las células beta se estuvieran disfrazando", dice Engin, a quien se unió el primer autor Hugo Lee, un estudiante de postgrado, para publicar los resultados. "Pierden su identidad madura. Se desdiferencian y muestran características de las células progenitoras, y expresan hormonas de otros tipos de células además de la insulina".

Si esa desdiferenciación ocurre antes de que una respuesta autoinmune ponga en peligro las células beta, las células T que se encuentran responden de manera diferente.

"Cuando se desdiferencian, ya no actúan como las típicas células beta. Reducen la expresión de muchos genes que indican a las células inmunes, '¡Vengan y cómanme!'", dice Engin. "Esas señales bajan, y eso en realidad está alterando la actividad diabética de las células T. Ya no reconocen a las células beta como un problema. No atacan".

Y luego, igual de importante, las células beta inmaduras y desdiferenciadas se rediferencian en células beta funcionales y maduras.

"Los ratones experimentaron un poco de hiperglucemia transitoria. Tienen un nivel relativamente alto de azúcar en la sangre, lo cual no es peligroso, durante unas pocas semanas", dice Engin, cuyo laboratorio es apoyado por los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación de Investigación de Diabetes Juvenil. "Pero luego las células beta vuelven a trabajar y producen insulina como se supone que deben hacerlo".

Las células T alteran su actividad y se adhieren al cambio, dejando a las células beta en paz, al menos durante el tiempo que el laboratorio ha estado siguiendo a los ratones.

"Esa es la belleza de esto", dice Engin. "Incluso después de que las células beta regresen, las células T las dejan en paz. Todavía no tienen actividad diabética un año después, lo que es como 40 o 50 años en una vida humana".

Dos fármacos que se están probando en ensayos clínicos para la diabetes tipo 1 tienen como objetivo la respuesta al estrés de las células beta, incluido un fármaco cuya eficacia descubrió Engin en ratones mientras trabajaba en la Universidad de Harvard. Los nuevos hallazgos de su laboratorio podrían ayudar a guiar la forma en que se utilizan los medicamentos candidatos para la diabetes en los ensayos clínicos, o ayudar a crear nuevas terapias. Y podrían tener un efecto similar en otros trastornos autoinmunes - como la artritis, el lupus y la esclerosis múltiple - en los que la actividad de un tipo de célula en particular atrae la atención inmunológica disfuncional.

"Hemos encontrado un punto temporal muy importante en el que la desdiferenciación ayuda a reducir en gran medida la actividad diabética de las células inmunes", dice Engin. "Si puedes determinar una célula apropiada a la que se dirige la respuesta autoinmune, y hacer que esas células víctimas sean menos funcionales, menos maduras al principio, tal vez puedan también evitar su papel en el progreso de otras enfermedades". (Fuente: NCYT Amazings)