Nuevos modelos celulares cerebrales ayudan a evaluar terapias para la grave enfermedad neurodegenerativa de Sanfilippo C

El síndrome de Sanfilippo C es una grave enfermedad rara de carácter neurodegenerativo que aparece en los primeros años de vida y para la que no existe tratamiento en la actualidad. Un estudio reciente, publicado en el Journal of Clinical Medicine, ha generado modelos celulares humanos de neuronas y astrocitos que permiten conocer mejor los mecanismos de este síndrome y evaluar posibles terapias.

El trabajo ha sido coordinado por un equipo de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina (IBUB) de la Universidad de Barcelona, el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) y el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD), en colaboración con un grupo de la Universidad de Lund (Suecia). En el estudio también han participado investigadores del Hospital Clínico de Barcelona (España).

El síndrome de Sanfilippo C es una enfermedad de depósito lisosomal causada por mutaciones en el gen HGSNAT, que participa en la degradación del heparán sulfato (HS), un polisacárido que se acumula en el curso de esta patología. En el marco del trabajo, los investigadores han utilizado la tecnología de las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) —eficiente para estudiar las enfermedades humanas en modelos celulares— con el fin de diferenciarlas en neuronas y astrocitos que han reproducido las principales características de este síndrome.

«Los resultados obtenidos evidencian las diferencias existentes entre los diversos tipos celulares y la importancia de tener modelos celulares relevantes que permitan evaluar mejor las aproximaciones terapéuticas para enfermedades específicas», subraya Daniel Grinberg, coautor del trabajo e investigador de la UB, el IBUB, el CIBERER y el IRSJD.

(Foto: U. Barcelona)

Estas células iPSC diferenciadas en líneas celulares de neuronas y astrocitos han abierto la vía a trabajos experimentales con cada uno de los dos tipos celulares e incluso a su utilización conjunta en experimentos de cultivo que reproduzcan mejor el cerebro humano.

En concreto, tanto las neuronas como los astrocitos expresados en marcadores celulares específicos han confirmado una buena diferenciación del linaje celular. Los expertos también han evaluado la presencia de fenotipos típicos de Sanfilippo C en neuronas inducidas que han mostrado de forma efectiva una tendencia a incrementar el depósito de heparán sulfato y la carga en los lisosomas (orgánulos celulares relacionados con la degradación de moléculas).

En trabajos previos, este equipo investigador había ensayado una aproximación terapéutica de reducción de sustrato en modelos celulares no neuronales (fibroblastos) usando la metodología del ARN de interferencia. Sin embargo, el uso de este tipo celular presenta limitaciones obvias, ya que no permite reproducir los problemas neurológicos del síndrome de Sanfilippo C. Además, tratamientos probados con éxito en estos modelos de fibroblastos podrían no ser efectivos en neuronas y astrocitos, lo que pone de manifiesto la relevancia de investigar con los distintos tipos celulares.

Más recientemente, los expertos han generado y validado dos líneas iPSC diferentes con el gen HGSNAT mutado a partir de las iPSC originales mediante la tecnología CRISPR/CAS9 (Benetó et al., 2019). Con dicha tecnología también han generado otras líneas iPSC isogénicas con mutaciones en el gen NAGLU, que es el responsable del síndrome de Sanfilippo B (Benetó et al., 2020). (Fuente: U. Barcelona)