Letalidad sintética contra células cancerosas

Con los avances en la secuenciación del genoma, los tratamientos contra el cáncer se han ido orientando cada vez más hacia el aprovechamiento práctico del concepto de la "letalidad sintética", que se basa en explotar los defectos genéticos específicos del cáncer para identificar objetivos de ataque que sean excepcionalmente esenciales para la supervivencia de las células cancerosas.

La letalidad sintética resulta cuando las mutaciones no letales en diferentes genes se vuelven mortales cuando se combinan en las células.

El equipo de Richard D. Kolodner, de la Universidad de California en San Diego de Estados Unidos, comprobó recientemente que la inhibición de una enzima clave causó la muerte de células cancerosas humanas asociadas con dos tipos principales de cáncer de mama y de ovario y, en experimentos con ratones, redujo el crecimiento del tumor.

Kolodner y sus colegas estudiaron la Saccharomyces cerevisiae, una especie de levadura utilizada en la investigación básica, para buscar relaciones letales sintéticas.

Se centraron en la FEN1, una endonucleasa específica de la estructura del ADN que participa en la replicación y reparación del ADN. Al examinar a fondo a las células cancerosas, encontraron que cuando bloqueaban las funciones de FEN1 usando un pequeño inhibidor de moléculas o ablación genética, las líneas de células cancerosas mutantes BRCA1 y BRCA2 eran eliminadas de manera muy selectiva. Notablemente, las células normales fueron capaces de recuperarse de la inhibición de FEN1.

Cultivo tridimensional de células de cáncer de mama humano. (Imagen: NCI Center for Cancer Research)

Los genes BRCA1 y BRCA2 normalmente actúan para prevenir el cáncer de mama y de ovario, así como otros cánceres, pero cuando mutan, pueden hacer que una persona tenga más probabilidades de desarrollar cáncer de mama u ovario o de desarrollar cáncer a una edad más temprana. Menos del 10 por ciento de las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama tienen una mutación del BRCA, pero se estima que entre el 55 y el 65 por ciento de las mujeres con la mutación del BRCA1 desarrollarán cáncer de mama antes de los 70 años de edad, en tanto que aproximadamente el 45 por ciento de las mujeres con una mutación del BRCA2 desarrollarán cáncer de mama alrededor de los 70 años, según la Fundación Nacional del Cáncer de Mama.

De manera similar, las mujeres con mutaciones BRCA heredadas tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de ovario y los hombres con mutaciones BRCA heredadas tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama y de próstata. (Fuente: NCYT de Amazings)