El ciclo día-noche y la protección cerebral contra el Mal de Alzheimer

El sistema circadiano está compuesto por un conjunto de proteínas de reloj que anticipan el curso del ciclo día/noche provocando oscilaciones periódicas en los niveles de enzimas y hormonas, lo que en última instancia afecta a parámetros fisiológicos como la temperatura corporal y la respuesta inmunitaria, aparte de otros más obvios como tener sueño o no tenerlo. Cada vez hay más investigaciones científicas que relacionan la alteración del sistema circadiano con enfermedades como la diabetes, el cáncer y el Mal de Alzheimer. Ahora se ha hecho un descubrimiento científico que permite ver con gran detalle la relación del ciclo día-noche con el nivel de protección cerebral contra la enfermedad de Alzheimer.

El equipo de Jennifer Hurley, del Instituto Politécnico Rensselaer en Estados Unidos, ha comprobado que el proceso de eliminación de una proteína típica de la enfermedad de Alzheimer está controlado por el ciclo circadiano. Dicho de otro modo, la capacidad del sistema inmunitario para destruir esa proteína oscila con el ritmo circadiano a lo largo de las 24 horas del ciclo.

Un signo revelador de la enfermedad de Alzheimer son las placas, grumos extracelulares de una sustancia conocida como beta-amiloide 42 que se afianzan en puntos del cerebro. Las células microgliales (los macrófagos que residen en el cerebro) son células inmunitarias que buscan y destruyen el material no deseado. Ellas eliminan la beta-amiloide 42 del cerebro ingiriéndola en un proceso denominado fagocitosis.

En una investigación anterior, Hurley y sus colaboradores del Real Colegio de Cirujanos de Irlanda investigaron el control circadiano de los macrófagos, acumulando un exhaustivo conjunto de datos que permitió ver qué ARN y proteínas de los macrófagos oscilan en cantidad con un ritmo circadiano. Los investigadores observaron oscilaciones en las enzimas que ayudan a fabricar dos proteínas de la superficie celular de los macrófagos, concretamente dos proteoglicanos (sulfato de heparano y sulfato de condroitina) ambos de los cuales intervienen en la regulación del proceso de eliminación de la beta-amiloide 42.

¿Podrían estos proteoglicanos de la superficie celular ser un vínculo entre el sistema circadiano y la enfermedad de Alzheimer? En una nueva serie de experimentos que han puesto a prueba esta hipótesis, el equipo ha corroborado que la cantidad de beta-amiloide 42 ingerida por macrófagos sanos oscila con el ritmo circadiano. Ese patrón no se produjo en macrófagos sin reloj circadiano. Los investigadores también midieron las oscilaciones diarias en los niveles de los dos proteoglicanos citados producidos en la superficie de las células de macrófagos con ciclos circadianos sanos. El pico de eliminación de beta-amiloide 42 se produjo cuando la producción de proteoglicanos de la superficie de las células estaba en su nivel más bajo, y la supresión de estos proteoglicanos aumentó la eliminación de beta-amiloide 42, lo que sugiere que los proteoglicanos inhiben la eliminación de beta-amiloide 42.

Los ritmos circadianos controlan la eliminación de beta-amiloide 42, estrechamente relacionada con la enfermedad de Alzheimer. (Foto: Rensselaer Polytechnic Institute)

"Está claro que todo esto está programado por el reloj circadiano", resume Hurley. "Cuando hay una gran cantidad de estos proteoglicanos de la superficie celular, los macrófagos no ingieren beta-amiloide 42".

Tal como aventuran los autores del estudio, esa relación podría utilizarse para desarrollar terapias que fomenten una mayor eliminación de beta-amiloide 42.

Los resultados de la investigación se han hecho públicos a través de la revista académica PLoS Genetics. La referencia del trabajo es la siguiente: Clark GT, Yu Y, Urban CA, Fu G, Wang C, Zhang F, et al. (2022) Circadian control of heparan sulfate levels times phagocytosis of amyloid beta aggregates. PLoS Genet 18(2): e1009994. (Fuente: NCYT de Amazings)