La influencia de la genética personal en un medicamento contra el mal de Parkinson

La rasagilina forma parte del arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Un estudio reciente ha descubierto hasta qué punto la genética de cada persona puede influir en la actividad de la rasagilina

Concretamente, en el estudio se ha descubierto que algunas variantes genéticas en transportadores de fármacos alteran la farmacocinética de la rasagilina.

Los autores del estudio han comprobado que tres polimorfismos genéticos localizados en transportadores de fármacos alteran la farmacocinética de rasagilina de un modo que incluye en la eficacia y en la toxicidad del fármaco.

Este nuevo conocimiento podría aprovecharse en el futuro para brindar tratamientos personalizados y precisos, que evitarían la toxicidad y asegurarían la eficacia.

El estudio es obra de investigadores de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y el Servicio de Farmacología Clínica e Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario de La Princesa, en España.

Recreación artística de célula nerviosa y segmento de ADN. (Ilustración: Amazings / NCYT)

La farmacogenética estudia las variantes en el ADN que pueden alterar la eficacia y seguridad de los fármacos, localizadas en genes que codifican para enzimas metabolizadoras, transportadores o dianas.

Esta disciplina está ampliamente implementada en la práctica clínica habitual para algunos fármacos. Por ejemplo, antes de la prescripción de fluoropirimidinas (fármacos antineoplásicos), es obligatorio genotipar DPYD, gen que codifica para su principal enzima metabolizadora (DPD).

Existen distintas variantes que causan la reducción o perdida completa de función de esta enzima, lo que se asocia a toxicidad grave. En pacientes portadores de variantes, se recomienda reducir la dosis (en metabolizadores intermedios) o se contraindican las fluoropirimidinas (en metabolizadores lentos).

El trabajo publicado es un estudio observacional de genes candidatos, donde se evaluó 120 variantes o polimorfismos en 33 genes por su potencial relación con la variabilidad farmacocinética y tolerabilidad de rasagilina en 118 voluntarios sanos que participaron en varios ensayos clínicos de bioequivalencia.

Los ensayos clínicos de bioequivalencia se llevan a cabo para demostrar que un fármaco genérico es equivalente desde el punto de vista farmacocinético al innovador, lo que permite su comercialización sin necesidad de pasar por todas las fases de investigación clínica por las que pasó este. La Unidad de Ensayos Clínicos del Hospital Universitario de La Princesa (UECHUP) es una referencia a nivel nacional en este tipo de ensayos clínicos.

Cuando se realizan estos ensayos clínicos, se les solicita una muestra extra de sangre a los voluntarios sanos (y su consentimiento informado) para investigar variaciones en su ADN relacionadas con la variabilidad farmacocinética y tolerabilidad del fármaco que reciben.

Para el estudio de rasagilina, los investigadores utilizaron un instrumento ‘QuantStudio 12K Flex Open Array’, y un ‘array de genotipado personalizado’ que contiene las 120 variantes en los 33 genes analizados. Como variable dependiente, usaron los parámetros farmacocinéticos derivados del ensayo clínico de bioequivalencia y la incidencia de reacciones adversas (RAM).

Dependiendo del genotipo de los voluntarios (ABCB1 rs1045642, ABCC2 rs2273697 y SLC22A1 rs34059508), estos presentaron un mayor o menor volumen de distribución (ajustado por biodisponibilidad), tiempo máximo para alcanzar la concentración máxima, y concentración máxima ajustada por dosis/peso.

Según los autores del estudio, estas variaciones podrían tener repercusiones clínicas. Por ejemplo, los pacientes portadores de SLC22A1*5 (o A en rs34059508 G>A) podrían no alcanzar concentraciones terapéuticas de rasagilina, por lo que se podría considerar un aumento de la dosis en estos pacientes.

“Se requieren estudios adicionales que confirmen estas asociaciones antes de proponer intervenciones en la práctica clínica habitual. Por lo que sabemos, este es el primer trabajo en estudiar de forma amplia la farmacogenética de rasagilina”, concluyen los autores el estudio.

El estudio se titula “Polymorphism of drug transporters, rather than metabolizing enzymes, conditions the pharmacokinetics of rasagiline”. Y se ha publicado en la revista académica Pharmaceutics. (Fuente: UAM)