Nueva diana terapéutica en macrófagos para tratar enfermedades asociadas a la obesidad

Los macrófagos son células del sistema inmunitario que, además de resultar esenciales en la respuesta temprana a infecciones causadas por microbios patógenos, también regulan el buen funcionamiento de los tejidos y la inflamación. La inflamación es un fenómeno positivo que ayuda a la reparación del tejido dañado, pero si no se resuelve adecuadamente lleva a inflamación crónica que está en la génesis de muchas patologías, como el síndrome metabólico asociado a la obesidad, la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares.

Ahora, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) en España ha descubierto que las necesidades metabólicas de los macrófagos son diferentes en función del órgano en el que residen. Es decir, se adaptan a las necesidades del órgano en el que se encuentran ubicados. Este descubrimiento, explican los investigadores, “nos permite entender mejor cómo regula el macrófago su metabolismo en función del órgano en el que reside. Además, nos expone una vulnerabilidad de los macrófagos que contribuyen a las enfermedades inflamatorias crónicas, que se podría explotar terapéuticamente en el abordaje de patologías asociadas a la obesidad y al síndrome metabólico, así como las enfermedades cardiovasculares”, señala el Dr. David Sancho, que dirige el laboratorio de Inmunobiología del CNIC y es coautor del nuevo estudio.

Los macrófagos son células del sistema inmunitario, que en condiciones normales están distribuidas por todos los tejidos y sirven para limpiar el organismo de cualquier tipo de material biológico que es necesario eliminar, desde partículas nocivas como microcristales o virus, a proteínas o complejos más grandes que aparecen durante el desarrollo. Asimismo, son importantes para destruir las células muertas del tejido, facilitando la renovación del órgano.

Imágenes captadas mediante microscopio electrónico en un macrófago de pulmón de ratón normal (izquierda) y en un macrófago de ratón con deficiencia en la fosforilación oxidativa mitocondrial (derecha). Las estructuras con apariencia espiral son acumulaciones de grasa y colesterol. (Imágenes: CNIC)

En el nuevo estudio, publicado en la revista académica Immunity, se desvela que los macrófagos adaptan su metabolismo celular y su función al órgano donde residen. “En los tejidos ricos en grasa y colesterol extracelular, como el pulmón o el bazo, los macrófagos acomodan su metabolismo y adquieren otro más específico dependiente de la actividad mitocondrial para degradar estas grasas a través de la respiración mitocondrial” señala la Dra. Stefanie Wculek, coautora del estudio.

En estos tejidos, explica la investigadora, “los macrófagos dependen de la actividad de respiración mitocondrial y, si se interfiere genética o farmacológicamente con dicha actividad, los macrófagos mueren en el pulmón o bazo, pero sobreviven en otros órganos donde no tienen esta dependencia metabólica.”

Por ejemplo, añade el Dr. Sancho, “los macrófagos que se ubican en la grasa corporal o tejido adiposo de personas delgadas no están afectados por mitocondrias disfuncionales porque estas células tienen una actividad metabólica menos dependiente de las mitocondrias al estar plenamente funcionales los adipocitos (células de la grasa), dejando a los macrófagos en estado de reposo”.

En cambio, explica el investigador, “en las personas obesas, el exceso de grasa sobrepasa la actividad normal de los adipocitos y los macrófagos se activan y se convierten en células inflamatorias que promueven el desarrollo de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y el hígado graso”.

Pero tal y como se ha visto en esta investigación, en este momento, “los macrófagos dependen de la respiración mitocondrial para procesar este exceso de grasa lo que les hace vulnerables a intervenciones terapéuticas, como la inhibición farmacológica de este proceso de respiración mitocondrial”, destaca el Dr. Sancho.

Por tanto, subraya el investigador, hemos visto que “la inhibición de la respiración mitocondrial en estos macrófagos proinflamatorios causa su muerte y esto previene el desarrollo de obesidad, diabetes tipo 2 e hígado graso (síndrome metabólico) en un modelo experimental preclínico en ratón”.

Así, concluyen los investigadores, este hallazgo abre la puerta hacia una nueva vía terapéutica para algunas enfermedades asociadas a la obesidad y síndrome metabólico, como son las enfermedades cardiovasculares. (Fuente: CNIC)