¿Llega la era de los fármacos activables con luz?

Una limitación de los medicamentos contra el cáncer es que a menudo no logran diferenciar completamente entre células cancerosas y células sanas. Esta falta de selectividad de la quimioterapia actual limita su ventana terapéutica, lo que disminuye la eficacia del tratamiento y provoca efectos secundarios no deseados.

Los fármacos fotosensibles, cuya actividad se puede controlar con precisión mediante luz externa y de manera reversible, pueden permitir solventar este problema, ya que proporcionan un gran control del lugar de acción y durante un tiempo deseado, disminuyendo así los efectos secundarios y aumentando su eficacia. Sin embargo, a día de hoy este tipo de fármacos se encuentra básicamente en fase experimental.

Laia Josa Culleré y Amadeu Llebaria, del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC), institución adscrita al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en España, han investigado una serie de fármacos fotosensibles, que se pueden activar con luz externa de forma reversible, logrando así un efecto mucho más localizado y controlado. Esta investigación apunta a que la fotofarmacología (fármacos controlados mediante luz) es capaz de abrir un nuevo camino hacia terapias altamente específicas que podrían abrir nuevas vías para el tratamiento de enfermedades como el cáncer.

El nuevo estudio se centró en una diana común en oncología, las enzimas histonas desacetilasas (HDAC). Cuando estas enzimas son reguladas erróneamente, impiden la expresión de ciertos genes, como los supresores de tumores, y por lo tanto en estas circunstancias, las células son más propensas a convertirse en célula cancerosa. Por ello se están desarrollando múltiples medicamentos orientados a la inhibición de las HDAC mal reguladas para así frenar el avance de esta enfermedad. En la actualidad existen fármacos convencionales que actúan sobre estas enzimas, pero tienen una baja selectividad y efectos tóxicos. Por esta razón, esta investigación se centró en diseñar moléculas basadas en estos fármacos convencionales, pero que pudieran regularse de manera reversible mediante luz, permitiendo controlar su actividad mediante cambios en las condiciones de iluminación.

Los primeros resultados mostraron que cuando estas moléculas eran activadas por luz inhibían a las HDAC en contraposición a cuando estaban inactivas en la oscuridad. La limitación de estas primeras moléculas es que para activarse necesitaban luz ultravioleta, que puede resultar dañina para las células y tiene baja penetración en tejidos biológicos. Por tanto, se optimizaron las moléculas para que se activaran con luz verde (luz visible), obteniendo también mejores resultados bajo iluminación que a oscuras.

Finalmente, se comprobó la actividad de estas moléculas en cuatro líneas celulares de cáncer: cérvix, mama, leucemia y colon. Los resultados mostraron un aumento de la muerte de las células cancerosas tras la iluminación con luz verde, pero no tuvieron ningún efecto cuando se mantenían en oscuridad. “Uno de los puntos fuertes del estudio es que estas moléculas se han conseguido activar con luz visible (de color verde), mientras que casi todas las moléculas que están descritas contra el cáncer se activan con luz ultravioleta, que es menos eficaz, y limita la aproximación a ensayos in vivo y en pacientes”, explica Amadeu Llebaria, responsable del grupo de Química Médica y Síntesis del IQAC.

Laia Josa Culleré, en el Instituto de Química Avanzada de Cataluña. (Foto: Alejandro Rodríguez)

Como resultado del estudio, los investigadores han desarrollado una pequeña biblioteca de fármacos fotosensibles que permiten controlar la viabilidad celular solo al iluminarlos con luz visible, más permeable y menos dañina para las células. Se piensa que estos resultados permitirán allanar el camino para, en un futuro quizás más cercano de lo que creemos, hacer posible una revolución farmacológica en la cual los fármacos activables con luz pasen a ocupar una posición destacada dentro del arsenal de fármacos de la humanidad,

El estudio se titula “Visible-Light-Controlled Histone Deacetylase Inhibitors for Targeted Cancer Therapy”. Y se ha publicado en la revista académica Journal of Medicinal Chemistry. (Fuente: Ana Sotres / IQAC / CSIC)