Descubren por qué fracasan ciertos compuestos antitumorales

Aproximadamente el 30% de los tumores humanos portan mutaciones en algún componente de la ruta bioquímica RAS-ERK. Esta ruta, está constituida por cuatro proteínas: RAS, RAF, MEK y ERK, que se activan una a otra, secuencial y sucesivamente, acoplando una cadena de transmisión a través de la cual se ponen en funcionamiento los mecanismos necesarios para la proliferación celular. En las células tumorales, mutaciones en alguna de estas proteínas hacen que dicha cadena de transmisión esté activada de forma aberrante, constantemente, por lo que las células proliferan descontroladamente.

La importancia de esta ruta en la carcinogénesis es tal que, en los últimos 25 años, las grandes compañías farmacéuticas han invertido miles de millones de dólares en diseñar compuestos mediante los cuales se pueda atajar la señalización descontrolada a través de la misma. Fruto de este esfuerzo, hoy en día los componentes de esta ruta, constituyen prometedoras dianas moleculares hacia las que se dirigen varios fármacos antitumorales, utilizados exitosamente en el ámbito clínico para el tratamiento de tumores como el cáncer de pulmón, el cáncer colorrectal y el melanoma.

La trasmisión de señales a través de la ruta RAS-ERK se optimiza mediante la participación de “proteínas de armazón”, encargadas de ensamblar a los cuatro componentes adecuadamente. Hace unas décadas se descubrió que ratones deficientes en una de estas proteínas, denominada KSR, eran extremadamente resistentes a desarrollar tumores, lo que planteaba la hipótesis de que inhibir la actividad de KSR podría suponer una estrategia válida como terapia antitumoral. En este sentido, en 2015 se presentó una molécula, APS 2-79, que bloqueaba la actividad de KSR a nivel de su interacción con MEK. Sin embargo, su efecto antitumoral resultó muy decepcionante, por lo que no se continuó con su desarrollo clínico.

En una nueva investigación, se ha descubierto la razón del fracaso.

El estudio es obra de un equipo internacional que incluye a Piero Crespo y Berta Casar, ambos del Centro de Investigación Biomédica en Red del Cáncer (CIBERONC) y el Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC), así como a Xosé Bustelo del CIBERONC y del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) adscrito al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en España todas estas entidades. También han participado especialistas de la Universidad de Edimburgo (Reino Unido) y de los Institutos Nacionales de la Salud (NIH) en Estados Unidos.

Imagen de los componentes de un tumor. (Foto: IBBTEC)

La razón del fracaso de APS 2-79 es que en las células existen varios tipos de proteínas armazón, y en las células tumorales, una de estas, denominada IQGAP1, se une a KSR. Debido a esta interacción, MEK unida a IQGAP1 puede activar a ERK unida a KSR. IQGAP1 sirve así como puente molecular a través del cual se evita el efecto inhibitorio de APS 2-79. Así, IQGAP1 actuaría como empalme, restableciendo el flujo de señales a través de KSR, según comentan los investigadores. A partir del hallazgo, los autores del estudio han demostrado que en células de melanoma desprovistas de IQGAP1 el efecto antitumoral de APS 2-79 se ve incrementado muy considerablemente.

KSR sigue siendo una diana terapéutica muy prometedora. La razón del fracaso de APS 2-79 es que su mecanismo de acción no es el adecuado. Para bloquear eficazmente la actividad de KSR, hay que impedir su interacción con ERK, únicamente así se evitarán procesos de empalme molecular como los descritos”, argumentan los investigadores. En este sentido, Crespo y Casar ya están en busca de tales tipos de inhibidores. (Fuente: IBBTEC / CSIC)