Efectos de diversas mutaciones sobre el receptor de andrógenos

El receptor de andrógenos es un factor de transcripción clave para el desarrollo correcto de las características sexuales —en especial, las masculinas— y para el equilibrio fisiológico de todos los tejidos que expresan este receptor. El receptor de andrógenos está implicado en diversas patologías y síndromes, como la atrofia muscular espinal y bulbar o el síndrome de insensibilidad a los andrógenos, entre otros, para los que aún no hay un tratamiento definitivo. Considerado como el principal factor inicial y de progresión del cáncer de próstata —la segunda enfermedad maligna más común en hombres en países industrializados—, este receptor constituye desde hace décadas la principal diana terapéutica para el tratamiento de esta enfermedad.

Ahora, un nuevo estudio describe los efectos estructurales y funcionales de diversas mutaciones sobre el receptor de andrógenos, y cómo estos cambios conducen al desarrollo del cáncer de próstata. La investigación la ha liderado la profesora Eva Estébanez-Perpiñá, del Departamento de Bioquímica y Biomedicina Molecular de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina (IB) de la Universidad de Barcelona (UB) —con sede en el Parque Científico de Barcelona (PCB)— en colaboración con los expertos Pablo Fuentes-Prior, anterior jefe de grupo en el Instituto de Investigación del Hospital de Sant Pau (IIB Sant Pau) en Barcelona, y Álvaro Aytés, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) en Hospitalet de Llobregat y del Instituto Catalán de Oncología (ICO).

En el trabajo, que tiene como primeros coautores a Andrea Alegre y Alba Jiménez (UB-IBUB) y a Adrián Martínez (ICO y IDIBELL), también participa el equipo del profesor Jaime Rubio Martínez, de la Facultad de Química y del Instituto de Química Teórica y Computacional (IQTC) de la UB, además de grupos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en España y del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Medicina (INSERM) de Francia.

De izquierda a derecha, las investigadoras Eva Estébanez-Perpiñá, Andrea Alegre-Martí, Montse Abella y Alba Jiménez-Panizo, en la Facultad de Biología de la UB. (Foto: UB)

Mutaciones puntuales en el receptor androgénico

El receptor humano de andrógenos es una proteína clave en el desarrollo y funcionamiento normal de la próstata en respuesta a las hormonas masculinas, como la testosterona. Las mutaciones puntuales en el receptor de andrógenos —en concreto, el cambio de un aminoácido por otro— son uno de los principales mecanismos que pueden desencadenar alteraciones estructurales y funcionales en el receptor, que finalmente den lugar al desarrollo de enfermedades.

Los resultados del trabajo indican que las mutaciones analizadas afectan a varias regiones funcionales del dominio de unión del receptor de andrógenos a la testosterona. En particular, se trata de mutaciones que alteran de manera decisiva una región del receptor que es diana de modificaciones postranscripcionales (es decir, modificaciones de la proteína una vez ya ha sido producida).

Este tipo de alteraciones químicas afectan a aminoácidos específicos del receptor de andrógenos y son ejecutadas por proteínas reguladoras que son decisivas para el correcto funcionamiento del receptor. Si esta vía de regulación del receptor se ve alterada —como en el caso de la presencia de las mutaciones descritas por el equipo— su función se desregula y puede llegar a ser disfuncional y a originar patologías.

«En nuestro trabajo, hemos comprobado experimentalmente que estas mutaciones desregulan una modificación concreta —conocida como metilación de argininas, que es uno de los tipos de modificaciones postranscripcionales— debido al cambio estructural que estas alteraciones producen en un área funcional del receptor. Asimismo, hemos podido probar que la desregulación de la metilación del receptor de andrógenos también conlleva cambios relevantes en su función dentro de la célula», concluye el equipo investigador.

El estudio se titula «A hotspot for post-translational modifications on the 1 androgen receptor dimer interface drives pathology and resistance to anti-androgens». Y se ha publicado en la revista académica Science Advances. (Fuente: UB)