Nueva vía para desarrollar tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer

Las proteínas no canónicas podrían ser una nueva fuente de dianas terapéuticas para desarrollar tratamientos de inmunoterapia contra el cáncer.

Unos investigadores han constatado que algunas proteínas no canónicas pueden ser presentadas en la membrana de las células tumorales y podrían ser reconocidas por las células T del paciente.

El hallazgo se ha hecho en un estudio llevado a cabo por investigadores del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que forma parte del Campus Vall d’Hebron, en Barcelona.

Las células de nuestro cuerpo tienen unas proteínas en la membrana llamadas HLA-I que tienen como función presentar péptidos derivados de la degradación de proteínas intracelulares en la superficie de las células para que los linfocitos o células T los reconozcan como antígenos propios o extraños y en ese caso activen la respuesta inmune. Uno de los objetivos de la investigación de la inmunoterapia es identificar antígenos específicos del tumor que activen la respuesta inmune contra el tumor, pero no contra las células sanas.

A través de técnicas de inmunopeptidómica, los investigadores identificaron los péptidos presentados en HLA-I a partir de nueve líneas celulares tumorales derivadas de pacientes con melanoma, cáncer ginecológico y de cabeza y cuello. Hallaron más de 500 péptidos derivados de proteínas no canónicas candidatos a ser antígenos tumorales, es decir a ser reconocidos por las células T de los pacientes y provocar una respuesta antitumoral.

“En este estudio teníamos un doble objetivo. Por un lado, saber si respuesta inmune antitumoral contra proteínas no canónicas se daba de forma natural en los pacientes y por el otro, si es posible seleccionar en el laboratorio células T con receptores que reconozcan a estos péptidos no canónicos de forma específica, amplificarlas y utilizarlas como inmunoterapia en los pacientes” ha explicado la Dra. María Lozano, investigadora postdoctoral del Grupo de Inmunoterapia en Inmunología de Tumores del VHIO y primera firmante del estudio.

Para determinar el papel de los péptidos no canónicos en la inmunovigilancia del cáncer, se evaluó la presencia de respuesta espontánea de las células T ya existentes en el paciente, dirigida a los candidatos a antígenos tumorales no canónicos, pero también a otros candidatos convencionales.

“Lo que observamos es que, mientras que un porcentaje elevado de los candidatos convencionales eran reconocidos por las células T del paciente, ninguno de los 507 candidatos no canónicos fue identificado. Este dato es importante porque hasta ahora los estudios relacionados con las proteínas no canónicas a través de herramientas bioinformáticas sugerían que podríamos encontrarnos ante una nueva fuente de antígenos tumorales como dianas terapéuticas que de forma espontánea activen la respuesta antitumoral en los pacientes. Nuestros resultados nos llevan de momento a dejar aparcada esa línea de investigación” explica la Dra. Alena Gros, jefa del Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores del VHIO.

“Sin embargo” añade la Dra. Gros “mientras parece que cerramos una puerta, abrimos otra, porque en este mismo estudio hemos sido capaces de identificar tres receptores de células T que reconocen de forma específica a tres de los péptidos no canónicos identificados, por tanto, tres nuevos antígenos y potenciales dianas terapéuticas”.

Alena Gros. (Foto: VHIO)

Tras seleccionar y amplificar las poblaciones de células T con estos receptores en el laboratorio, el siguiente paso fue comprobar el patrón de especificidad tumoral de los tres candidatos, ya que para desarrollar una estrategia de inmunoterapia hay que tener plena certeza de que el péptido candidato no genera respuesta inmunológica en los tejidos sanos del paciente.

“Para ello” explica la Dra. María Lozano “cocultivamos las poblaciones de células T seleccionadas con líneas celulares tumorales derivadas de paciente y con líneas celulares sanas. Lo que observamos es que uno de los péptidos no canónicos candidatos provoca la respuesta de las células T en mayor o menor medida en diversas líneas tumorales, pero no en las células sanas, por lo que estaríamos ante un antígeno con un patrón de especificidad tumoral atractivo y queremos seguir investigando su potencial uso como diana terapéutica en pacientes con cáncer”.

“Estamos muy al principio y queda mucho camino por delante, pero hemos demostrado que existen regiones del genoma que creíamos que no se transcribían, que sí lo hacen; que existen proteínas no canónicas presentadas por HLA compartidas por diversos tipos de tumores y con un patrón de especificidad tumoral atractivo; y hemos identificado receptores de células T específicos para estos péptidos” resume la Dra. Alena Gros.

“Los resultados de nuestra investigación sugieren una contribución limitada de las proteínas no canónicas a la inmunovigilancia del cáncer, pero al mismo tiempo son un primer paso hacia el potencial uso de proteínas no canónicas en el desarrollo de estrategias de inmunoterapia en pacientes con cáncer”, concluye la Dra. Gros. (Fuente: VHIO)