Revelan la estructura de la principal proteína implicada en la enfermedad de Huntington

La enfermedad de Huntington, una patología neurodegenerativa grave que se caracteriza por el trastorno progresivo del movimiento y la función cognitiva, se desencadena por una mutación genética que afecta a la proteína huntingtina. Este defecto se debe a la expansión de los nucleótidos citosina, adenina y guanina, encargados de codificar en el ADN la síntesis de la glutamina, uno de los 20 aminoácidos que intervienen en la composición de las proteínas. Como resultado, se incrementa el número de glutaminas en la proteína, algo que está directamente relacionado con la formación de agregados proteicos en el cerebro.

A pesar de que se desconoce la función de la proteína huntingtina, hasta ahora se sabe que está implicada en el desarrollo neurológico y que es necesario un número mínimo de moléculas del aminoácido glutamina para este desarrollo. Pero hay un umbral de repeticiones de glutaminas en la proteína huntingtina a partir del cual una persona desarrolla la enfermedad. La población sana tiene entre 17 y 23 glutaminas consecutivas, pero por encima de 36 se desarrollan los síntomas de la enfermedad.

La enfermedad, considerada rara, afecta aproximadamente a uno de cada 10.000 habitantes en la mayoría de los países europeos, aunque también existe en el resto del mundo en diferentes proporciones. En España se estima que más de 4.000 personas la padecen, según la Asociación Española Corea de Huntington.

Un equipo con participación de investigadores del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC), adscrito al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en España, ha revelado la estructura de la huntingtina.

Una nueva perspectiva

“Aunque todavía no están establecidas las bases de la enfermedad, se cree que esas repeticiones adicionales de glutaminas hacen que las proteínas interaccionen entre sí y se facilite la formación de precipitados y cúmulos proteicos, lo que resulta en la degeneración neuronal y en síntomas como la pérdida de coordinación y la demencia”, detalla Ramon Crehuet, investigador del CSIC en el IQAC y coautor del estudio, junto con Pau Bernadó y Carlos A. Elena-Real, ambos del Centro de Biología Estructural de Montpellier en Francia, y otros investigadores. Y añade: “Se sabe que la proteína con un determinado número de glutaminas hace más propensa la aparición de la enfermedad, pero seguimos sin entender del todo por qué la estructura de la proteína cambia y se vuelve más tóxica”.

Ramon Crehuet, investigador del IQAC. (Foto: Alejandro Rodríguez)

Ahora, los resultados de esta investigación revelan que no hay ningún cambio cualitativo entre la estructura de la huntingtina con un número patológico de repeticiones de glutamina, y la huntingtina de personas sanas. Solo hay cambios graduales que se incrementan a medida que aumenta el número de glutaminas. “Nuestros resultados aportan una nueva perspectiva del umbral patológico de la enfermedad que va más allá de la longitud de la cadena de repeticiones de glutaminas. Conocer la estructura de la proteína y el mecanismo de su agregación puede ser el primer paso para diseñar fármacos que ayuden a paliar los síntomas y mejorar la vida de los pacientes”, resalta Crehuet.

Avanzar lo suficiente en el conocimiento de la estructura de las proteínas puede abrir nuevas posibilidades para un mejor conocimiento de las enfermedades por expansión de tres nucleótidos, entre las que, además de la enfermedad de Huntington, se encuentran la enfermedad de Kennedy, la distrofia miotónica o el Síndrome del X frágil.

El nuevo estudio se titula “The structure of pathogenic huntingtin exon1 defines the bases of its aggregation propensity”. Y se ha publicado en la revista académica Nature Structural and Molecular Biology. (Fuente: Ana Sotres / Alda Ólafsson / IQAC / CSIC)