Posible nueva diana terapéutica contra la cirrosis y la inflamación hepática

La proteína RNF41 podría ser una nueva diana terapéutica en la lucha contra dos enfermedades crónicas del hígado: la cirrosis y la inflamación hepática. Así lo apunta un nuevo estudio.

La investigación es obra del equipo de Alazne Moreno-Lanceta y Pedro Melgar-Lesmes, de la Universidad de Barcelona (UB).

Lo descubierto en el nuevo estudio podría impulsar el diseño de fármacos que potencien la producción de la proteína RNF41 en macrófagos, unas células defensivas del sistema inmunológico que desempeñan un rol esencial en la respuesta al daño hepático y en el progreso de las enfermedades crónicas del hígado.

«Esta potencial diana terapéutica representa un nuevo regulador principal del papel de los macrófagos en el control de las enfermedades hepáticas crónicas y otras enfermedades caracterizadas por inflamación y fibrosis», apunta el experto Pedro Melgar-Lesmes, miembro también del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), el CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) en España y el Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT, en Estados Unidos).

«Nuestro descubrimiento —continúa— pone de relieve que la regulación de la inmunidad innata, y en concreto la actividad de los macrófagos, es esencial para luchar contra la fibrosis hepática y potenciar la regeneración del hígado».

Sección de hígado dañado por la cirrosis. (Foto: Dr. Edwin P. Ewing, Jr. / CDC)

¿Cuál es el papel de la proteína RNF41 en la fibrosis hepática?

El estudio revela que la expresión del RNF41 —una proteína relacionada con procesos inflamatorios— es menor en los macrófagos aislados de muestras de hígado de pacientes afectados por cirrosis hepática, independientemente del origen de la enfermedad. En ratones con fibrosis hepática, la expresión de la proteína en los macrófagos del hígado también está reducida.

El equipo ha constatado que un proceso de inflamación prolongada en cultivos celulares de macrófagos hepáticos provoca una disminución de la proteína RNF41. «Por tanto, la inflamación crónica podría ser responsable de la reducción del RNF41 en macrófagos», apunta Melgar-Lesmes.

En ratones en los que podría restablecerse la función de la proteína RNF41, los resultados han mostrado que se potencia la eliminación de la fibrosis, la reducción de la inflamación hepática y el aumento de la regeneración del hígado.

Una metodología innovadora

Para lograr estos resultados, se ha utilizado una metodología innovadora basada en el uso de nanopartículas de dendrímero-grafito (NDG) —unas moléculas con características funcionales de interés en biomedicina— diseñadas por el equipo. Además, también se ha aplicado la técnica del aislamiento específico de macrófagos, mediante esferas magnéticas unidas a anticuerpos (MACS). Así se ha demostrado que estas nanopartículas son efectivas en terapia génica selectiva en macrófagos inflamados del hígado fibrótico.

En paralelo, los estudios in vitro confirman que si la proteína RNF41 desaparece en los macrófagos de hígados fibróticos de ratones, se desencadena una tormenta de citocinas inflamatorias que genera mayor fibrosis, daño hepático y cierta mortalidad. «Esto nos indica que la proteína RNF41 es necesaria para superar la fibrosis y la inflamación crónica en la enfermedad hepática», indica Melgar-Lesmes.

Las futuras líneas de investigación del equipo irán enfocadas a identificar cuáles son las proteínas que controlan la proteína RNF41 en los macrófagos. «Esto nos permitirá diseñar nuevos fármacos que permitan aumentar la expresión de esta proteína clave en la regulación del rol del macrófago en la inflamación y la fibrosis hepáticas», concluye el investigador.

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El estudio se titula “RNF41 orchestrates macrophage-driven fibrosis resolution and hepatic regeneration”. Y se ha publicado en la revista académica Science Translational Medicine. (Fuente: UB)