Inestabilidad cromosómica de las células cancerosas e invasividad

La inestabilidad cromosómica es un fenómeno caracterizado por cambios rápidos en el número y la estructura de los cromosomas durante la división celular. Es muy frecuente en tumores sólidos y está vinculada con la propagación agresiva del cáncer, es decir, con la metástasis. La metástasis es causante del 90% de las muertes relacionadas con el cáncer y por eso es de crucial importancia conocer en detalle este proceso.

Científicos del laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB Barcelona), que lidera el investigador ICREA Dr. Marco Milán, han revelado cómo el daño al ADN, provocado por la inestabilidad cromosómica, incrementa la invasividad de las células cancerosas. La investigación ha permitido ver en detalle cómo la inestabilidad cromosómica activa una vía de señalización conocida como JAK/STAT y promueve la acción de las caspasas, que provocan daño en el ADN. Este daño favorece que las células puedan escapar del tumor primario, dando lugar a la metástasis.

“Durante mucho tiempo hemos considerado a las caspasas como agentes que inducen la muerte celular en respuesta al daño al ADN. Sin embargo, nuestros hallazgos indican que también pueden desempeñar un papel proinvasivo al promover el daño al ADN. Esta investigación amplía nuestro conocimiento de la biología del cáncer, y abre camino a explorar nuevas vías terapéuticas para combatir la metástasis”, explica el Dr. Milán.

La inestabilidad cromosómica en los tumores metastásicos, tres efectos secundarios

La inestabilidad cromosómica, presente en la mayoría de tumores sólidos, promueve la metástasis del cáncer por tres vías que se dan como efecto secundario de la propia inestabilidad cromosómica. Por una parte, la aneuploidía (o número irregular de cromosomas en una célula, que provoca estrés celular), por otra parte, la formación de micronúcleos (y el proceso inflamatorio que generan) y, por último, el daño en el ADN (causado por rotura de cromosomas).

El laboratorio que lidera el Dr. Milán en el IRB Barcelona lleva años estudiando el papel de la inestabilidad cromosómica en el cáncer y la metástasis. En estudios anteriores, publicados en 2021 y 2018, ya exploraban los efectos de la aneuploidía en este proceso. En el nuevo trabajo, describen el tercer eje de acción, la influencia del daño en el ADN en la invasividad de las células cancerosas.

En las células con altos niveles de inestabilidad cromosómica (en rojo), la activación de las caspasas apoptóticas (en verde) desempeña un papel fundamental en la invasividad de los tejidos. (Imagen: Dra. Mariana Muzzopappa, IRB Barcelona. CC BY-NC-ND)

Tres causas para el daño en el ADN

La inestabilidad cromosómica puede inducir daño en el ADN de tres formas diferentes: por un lado, la propia segregación irregular de los cromosomas puede provocar una rotura en la cadena de ADN. En segundo lugar, el desajuste del número de cromosomas provoca un desequilibrio en la maquinaria celular que da lugar a estrés celular en el momento de la replicación del ADN. En tercer lugar, según han comprobado los investigadores en el nuevo estudio, la aneuploidía también activa la vía de señalización, llamada JAK/STAT, que a su vez activa a las caspasas y causa daño en el ADN. Las caspasas, cuando funcionan adecuadamente, promueven daño en el ADN para que la célula se destruya. Sin embargo, los investigadores han detallado ahora cómo niveles más bajos de caspasas promueven un daño en el ADN, que confiere a las células del cáncer de capacidad para hacer metástasis.

Los primeros autores de este trabajo, quienes han llevado a cabo de la mayoría de los experimentos, son las doctoras Lara Barrio, Ana-Elena Gaspar y Mariana Muzzopappa, y el investigador predoctoral Kaustuv Ghosh. Todo el trabajo de esta investigación se ha llevado a cabo en el laboratorio de Desarrollo y Control del Crecimiento que lidera el Dr. Milan en el IRB Barcelona.

El estudio se titula “Chromosomal Instability-induced Cell Invasion through Caspase-driven DNA Damage”. Y se ha publicado en la revista académica Current Biology. (Fuente: IRB Barcelona)