Terapias génicas innovadoras contra la anemia de células falciformes

La anemia de células falciformes es un grupo de trastornos sanguíneos hereditarios que afectan aproximadamente a más gente de lo creído. Solo en Estados Unidos la cifra asciende a cien mil personas.

El problema principal de la anemia de células falciformes es una mutación en la hemoglobina, una proteína que se encuentra en los glóbulos rojos y que suministra oxígeno a los tejidos del cuerpo. Esta mutación hace que los glóbulos rojos desarrollen una forma de media luna o de “hoz.” Estos glóbulos rojos falciformes restringen el flujo en los vasos sanguíneos y limitan el suministro de oxígeno a los tejidos del cuerpo, lo que provoca un dolor intenso y daño a los órganos, conocidos como episodios vasooclusivos (VOE, por sus siglas en inglés) o crisis vasooclusivas (VOC, por sus siglas en inglés). La recurrencia de estos eventos o crisis puede provocar discapacidades potencialmente mortales o muerte prematura.

Recientemente, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó dos tratamientos importantes, Casgevy y Lyfgenia. Se trata de dos terapias génicas pioneras basadas en células para tratar la anemia de células falciformes en pacientes de 12 años en adelante.

Casgevy es la primera terapia aprobada por la FDA que utiliza CRISPR/Cas9, un tipo de tecnología para la edición del genoma. Las células madre hematopoyéticas (sanguíneas) de los pacientes se modifican mediante la edición del genoma utilizando tecnología CRISPR/Cas9.

La tecnología CRISPR/Cas9 puede dirigirse para cortar el ADN en áreas específicas, lo que permite editar (eliminar, agregar o reemplazar) con precisión el ADN donde se cortó. Las células madre sanguíneas modificadas se trasplantan nuevamente al paciente, donde se injertan (se adhieren y multiplican) dentro de la médula ósea y aumentan la producción de hemoglobina fetal (HbF), un tipo de hemoglobina que facilita el suministro de oxígeno. En pacientes con anemia de células falciformes, los niveles elevados de HbF previenen la formación de células falciformes en los glóbulos rojos.

Lyfgenia utiliza un vector lentiviral (vehículo de administración de genes) para la modificación genética. Con Lyfgenia, las células madre sanguíneas del paciente se modifican genéticamente para producir HbAT87Q, una hemoglobina derivada que funciona de manera similar a la hemoglobina A, que es la hemoglobina adulta normal producida en personas no afectadas por la anemia de células falciformes. Los glóbulos rojos que contienen HbAT87Q tienen un menor riesgo de formación de células falciformes y de oclusión del flujo sanguíneo. Estas células madre modificadas luego se suministran al paciente.

Ambos productos se elaboran a partir de las células madre sanguíneas del propio paciente, que se modifican y se administran en una única aplicación como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas (sanguíneas).

Antes del tratamiento, se recolectan las células madre del propio paciente y luego el paciente tiene que someterse a un acondicionamiento mieloablativo (quimioterapia de dosis alta), un proceso que elimina células de la médula ósea para que puedan ser reemplazadas con células modificadas en Casgevy y Lyfgenia. Se hará un seguimiento a largo plazo de los pacientes que recibieron Casgevy o Lyfgenia. El objetivo de este seguimiento es corroborar la inocuidad y eficacia de cada producto a largo plazo.

Recreación artística de segmento de ADN, el material del genoma. (Ilustración: Amazings / NCYT)

Datos que respaldan a Casgevy

La inocuidad y eficacia de Casgevy se evaluaron en un estudio multicéntrico de un solo grupo continuo en pacientes adultos y adolescentes con anemia de células falciformes. Los pacientes tenían antecedentes de al menos dos crisis vasooclusivas graves definidos por el protocolo durante cada uno de los dos años anteriores a la selección. El resultado primario de eficacia fue la ausencia de episodios graves de crisis vasooclusiva durante al menos 12 meses consecutivos durante el período de seguimiento de 24 meses. Un total de 44 pacientes fueron tratados con Casgevy. De los 31 pacientes con tiempo de seguimiento suficiente para ser evaluables, 29 (93,5%) lograron este resultado. Todos los pacientes tratados lograron un injerto exitoso y ningún paciente experimentó falla o rechazo del injerto.

Los efectos secundarios más comunes fueron niveles bajos de plaquetas y glóbulos blancos, llagas en la boca, náuseas, dolor musculoesquelético, dolor abdominal, vómitos, neutropenia febril (fiebre y recuento bajo de glóbulos blancos), dolor de cabeza y picazón.

Datos que respaldan a Lyfgenia

La inocuidad y eficacia de Lyfgenia se basan en el análisis de datos de un estudio multicéntrico de 24 meses de duración y de un solo grupo en pacientes con anemia de células falciformes y antecedentes de episodio vasooclusivo entre las edades de 12 y 50 años. La eficacia se evaluó en función de la resolución completa de los episodios vasooclusivos entre 6 y 18 meses después de la aplicación de Lyfgenia. Veintiocho (88%) de 32 pacientes lograron la resolución completa de los episodios vasooclusivos durante este período.

Los efectos secundarios más comunes incluyeron estomatitis (llagas en los labios, la boca y la garganta), niveles bajos de plaquetas, glóbulos blancos y rojos, y neutropenia febril (fiebre y recuento bajo de glóbulos blancos), consistente con la quimioterapia y la enfermedad subyacente.

Se han producido algunos tumores malignos hematológicos (cáncer de la sangre) en pacientes tratados con Lyfgenia. Se advierte de ello en el envase del producto. Los pacientes que reciben este producto deben someterse a un seguimiento de por vida para detectar a tiempo estas neoplasias malignas si surgen. (Fuente: FDA)