Nuevas isoformas de la proteína Tau implicadas en la enfermedad de Alzheimer

Unos científicos han hecho un hallazgo que abre un nuevo horizonte en la comprensión de la enfermedad de Alzheimer.

El equipo que lo ha logrado es multidisciplinar y se ha liderado desde la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) en España.

Concretamente, estos científicos han descubierto nuevas formas de splicing generadas por retención del intrón 3 del gen MAPT. Este es un gen que codifica para la proteína Tau, cuya relevancia para la patogénesis asociada a la enfermedad de Alzheimer ha sido ampliamente demostrada.

Previamente, el equipo había identificado una variante de splicing (corte y empalme) generada por la retención del intrón 12 en el mismo gen. De acuerdo con los autores, “esta variante produce una isoforma de Tau, llamada CW-Tau por la presencia de triptófanos (W) en su secuencia y que está truncada en su extremo C-terminal, que es más soluble y menos agregativa que las formas canónicas de Tau y que se encuentra disminuida en los cerebros de pacientes de Alzheimer”.

El nuevo estudio revela que la mayoría de las especies de ARN mensajero de MAPT que retienen el intrón 12 también incluyen el intrón 3. Esto resulta en la producción de nuevas isoformas de Tau truncadas en ambos extremos, denominadas DW-Tau.

“Es más —detallan los autores—, existen especies de ARN de MAPT que retienen exclusivamente el intrón 3, generando isoformas truncadas solo en el extremo N-terminal, NW-Tau. Estas isoformas poseen una secuencia peptídica inicial de 33 aminoácidos, producto de la traducción del intrón 3, que curiosamente también contiene un triptófano, dando lugar a nuevas formas de W-Tau”.

Uno de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer es la pérdida de recuerdos. La ilustración muestra una recreación artística de ello. (Imagen: Amazings / NCYT)

Mediante el uso de PCR digital en gotas (digital droplet PCR), los investigadores hallaron que estas especies de ARN con retención intrónica están significativamente disminuidas en cerebros de pacientes con Alzheimer en comparación con individuos sanos, especialmente en áreas del cerebro más sensibles a esta enfermedad, como el hipocampo y la corteza, en contraste con otras más resistentes como el cerebelo.

Estos resultados, subrayan la importancia de la retención intrónica como mecanismo para la generación de nuevas isoformas de Tau. De este modo, abren una nueva línea de investigación para el estudio funcional de estas isoformas a nivel proteico, destacando el potencial de los niveles de ARN como biomarcadores en la patología del Alzheimer.

El trabajo fue llevado a cabo por la Dra. Vega García-Escudero, del Departamento de Anatomía Histología y Neurociencia Universidad Autónoma de Madrid (UAM), junto con el Dr. Daniel Ruiz Gabarre del Programa de Doctorado en Neurociencia, y Almudena Carnero Espejo, estudiante del Máster en Neurociencia, junto con el grupo del Prof. Jesús Ávila del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM) del CSIC, el Prof. Félix Hernández del Departamento de Biología Molecular de la UAM, y asociados del CIEMAT y la Universidad de Barcelona.

El estudio se titula  “Intron retention as a productive mechanism in human MAPT: RNA species generated by retention of intron 3. Y se ha publicado en la revista académica eBioMedicine. (Fuente: UAM)