Exceso de nutrientes y envejecimiento

El envejecimiento se acelera y la vida se acorta en animales cuyas células “creen” tener demasiados nutrientes, pese a llevar una dieta normal.

En esa situación, las células reciben la señal errónea de que tienen un exceso de nutrientes, y ello hace que órganos como el páncreas, el hígado y los riñones funcionen mal y se inflamen.

Así se ha determinado en un estudio reciente, a cargo de un equipo integrado, entre otros, por Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Ana Ortega-Molina, que actualmente dirige su laboratorio de Metabolismo en Cáncer y Envejecimiento en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, (CBM), Consuelo Borrás y Daniel Monleón, de la Universidad de Valencia, María Casanova-Acebes, jefa del grupo Inmunidad del Cáncer en el CNIO, de España todas estas instituciones, así como Rafael de Cabo, del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA) en Bethesda, Estados Unidos.

Ante una población que envejece a un ritmo acelerado es fundamental comprender qué pasa en el organismo con el paso del tiempo, a escala molecular. Se sabe que en muchos procesos interviene el complejo de proteínas mTOR, un agente clave en múltiples funciones del organismo y en especial en el metabolismo.

En el nuevo estudio, se ha comprobado, en modelos animales, que cuando la actividad de mTOR aumenta, aunque solo de forma moderada, el envejecimiento se adelanta, y la duración de la vida de los animales puede acortarse hasta en un 20%.

Dado el papel central de mTOR en el metabolismo, esta investigación da pistas para entender por qué enfermedades relacionadas con el envejecimiento aparecen o empeoran en personas con alto índice de masa corporal, un indicador relacionado con la obesidad y la inflamación. También aporta información sobre por qué la restricción calórica (un tipo de dieta asociada a una mayor longevidad en animales) puede favorecer el envejecimiento saludable, ya que ciertos genes que se activan al restringir la ingesta de nutrientes interaccionan con mTOR.

La actividad del complejo de proteínas mTOR se regula en función de la cantidad de nutrientes disponibles en la célula. Los autores de este estudio idearon un sistema para engañar a mTOR, y poder así regular su actividad a voluntad en modelos animales.

Ana Ortega-Molina, primera autora del estudio y actualmente investigadora en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, y Alejo Efeyan, autor senior, del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del CNIO. (Foto: CNIO)

El interior de las células es un continuo ir y venir de señales químicas, que se transmiten gracias a las proteínas (desde luego las células también se comunican entre sí, con señales intercelulares). El complejo de proteínas mTOR es un agente clave en la gran autopista de comunicación celular implicada en el aprovechamiento de la energía, el metabolismo de la célula. También se sabe que mTOR influye en la longevidad, aunque aún no se entiende bien cómo.

Para manipular a voluntad la actividad de mTOR el equipo del CNIO se centró no en el propio mTOR, sino en la proteína que debe enviarle la señal indicadora de la cantidad de nutrientes disponibles en la célula. Los investigadores modificaron genéticamente esta proteína para lograr que mintiera, y enviara a mTOR la señal de que hay en la célula más nutrientes de los que hay en realidad.

Así, la vía de señales químicas de mTOR se activa como si los animales estuvieran comiendo más, aunque en realidad su alimentación no varíe.

Cuando los animales con esta proteína, que engaña a mTOR, alcanzan la madurez, el funcionamiento de las células empieza a fallar y se detectan síntomas característicos del envejecimiento: la piel se vuelve más fina y aparecen daños en el páncreas, el hígado, los riñones y otros órganos. Las células del sistema inmunitario acuden a repararlos, pero se ven sobrepasadas por la cantidad de daño, se acumulan y, en lugar de reparar, desencadenan una inflamación que incrementa aún más los problemas en esos órganos.

El resultado de ese círculo vicioso es que el tiempo de vida de estos animales en que mTOR trabaja más de lo normal se acorta en un 20%, lo que en la escala humana equivaldría a unos 16 años.

En el estudio se buscó cortar ese círculo bloqueando la respuesta inmunitaria que causa la inflamación. El daño de los órganos mejoraba entonces lo suficiente como para ganar lo que en humanos serían unos años de vida.

Por ello, los autores del estudio afirman que actuar contra la inflamación crónica es una potencial medida terapéutica para mitigar el deterioro de la salud.

Lo que ocurre al actuar sobre la información que recibe mTOR, simulando un exceso de nutrientes, recuerda a un cambio propio del envejecimiento natural. El grupo del CNIO comparó su modelo con colonias de ratones que envejecen naturalmente, tanto propias como del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA).

Por ejemplo, la actividad de los lisosomas, que son los orgánulos con que la célula elimina y recicla sus desechos, se reduce tanto en los animales naturalmente añosos como en los modificados genéticamente. “Cuando hay un exceso de nutrientes resulta lógico que la célula apague la actividad recicladora de los lisosomas, porque este reciclaje se pone en marcha especialmente cuando no hay nutrientes”, aclara Efeyan.

Este descenso en la actividad de los lisosomas también ocurre en el envejecimiento humano, como verificó el grupo de la Universidad de Valencia al contrastar muestras de sangre de personas jóvenes y de personas septuagenarias.

Más allá de este trabajo, Efeyan considera que este nuevo modelo animal ofrece “un amplio terreno fértil para hacerse más preguntas sobre cómo el aumento de nutrientes, o su señalización, facilita procesos en los distintos órganos que permitan entender su envejecimiento en particular. O, por ejemplo, investigar la relación con las enfermedades neurodegenerativas, porque hay cierta inflamación en el sistema nervioso central. Es una herramienta que podrá usar mucha más gente”.

El estudio se titula “A mild increase in nutrient signaling to mTORC1 in mice leads to parenchymal damage, myeloid inflammation and shortened lifespan”. Y se ha publicado en la revista académica Nature Aging. (Fuente: CNIO)