Descubren un mecanismo molecular que promueve la resistencia a algunas terapias contra el cáncer

La senescencia es un mecanismo natural por el cual, como respuesta a diversos factores, las células dejan de dividirse, pero continúan vivas y metabólicamente activas. Como consecuencia de este proceso, sufren una metamorfosis que les permite seguir cumpliendo sus funciones sin replicarse.

El grupo “Tumores del sistema neuroendocrino” del Instituto de Investigación en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBA, dependiente del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) en Argentina y asociado a la Sociedad Max Planck de Alemania), estudia hace años este fenómeno, y en su más reciente estudio ha conseguido dilucidar un mecanismo, previamente desconocido, que está involucrado en cómo se mantiene la senescencia celular y en su impacto en la evolución de los tumores.

“Es muy relevante estudiar el fenómeno de senescencia porque está involucrado en muchísimas patologías asociadas al envejecimiento; sin embargo, no es siempre ‘el malo de la película’, y tampoco está claro que eliminarlo vaya a traer beneficios directos”, comenta Florencia Herbstein, becaria doctoral del CONICET y primera autora del trabajo. La senescencia es un fenómeno que puede ser muy beneficioso cuando se activa en reparación y regeneración de tejidos, desarrollo embrionario, o para prevenir la propagación de células dañadas que podrían convertirse en cancerosas, como sucede en los tumores hipofisarios. Pero no siempre su activación trae consecuencias positivas. Así como el Dr. Jekyll y Mr. Hyde, la senescencia tiene dos facetas: también se la asocia con el proceso de envejecimiento. Con el paso del tiempo, la acumulación de células senescentes en los tejidos puede contribuir a la disminución de la función orgánica y al desarrollo de dolencias relacionadas con la vejez, como la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson y el cáncer.

Al entrar en senescencia, las células se transforman: conocidas como “células zombis”’ por no dejarse morir, las senescentes se agrandan, “como si fuera un intento fallido de dividirse y entonces la célula se vuelve más grande. Este aumento de tamaño es característico y puede verse a través de un microscopio”, comenta Herbstein. Otra de sus características es que comienzan a secretar productos, moléculas pro-inflamatorias, y a exportarlas fuera de la célula; una de ellas es la citoquina IL-6.

En el laboratorio ya venían estudiando esta citoquina en tumores hipofisarios. En trabajos previos vieron que las células senescentes de la hipófisis producen IL-6 y transmiten señales antidivisión (es decir, a favor de la senescencia), pero también sabían que esta misma molécula transmite una señal de mucha división celular. “Desde hace muchos años estamos intentando contestar una pregunta intrigante que finalmente logramos responder con este estudio: cómo una misma molécula y un mismo receptor pueden disparar en dos células vecinas señales completamente diferentes: senescencia o proliferación”, explica el investigador del CONICET Eduardo Arzt, líder del equipo.

Florencia Herbstein, primera firmante del estudio, junto a Eduardo Arzt, jefe del grupo de investigación. (Foto: Verónica Tello / CONICET. CC BY 2.5 AR)

“La comprensión de cómo afecta la IL-6 al microentorno tumoral es un tema relevante y poco conocido, especialmente en el contexto de las células senescentes”, explica Herbstein, recientemente doctorada, cuya tesis dilucidó la hipótesis de que IL-6 posee un rol dual en el desarrollo de los tumores hipofisarios. Para corroborar esto, identificaron los mecanismos moleculares involucrados en la señalización senescente de IL-6 en distintos modelos de senescencia tumoral: adenomas hipofisarios como modelo de senescencia natural y líneas celulares de carcinomas humanos pulmonar, melanoma y glioblastoma como modelos de senescencia inducida por terapia. En la investigación, llegaron a la conclusión de que mientras un mensaje se envía desde la membrana celular, el mensaje contrario se envía desde el interior de la célula. IL-6 actúa hacia el interior de la célula, amplificando su estado de senescencia; y, al mismo tiempo, funciona ‘hacia afuera’ estimulando la proliferación de las células vecinas.

En este sentido, esta molécula desempeña un papel crucial en el control del crecimiento tumoral. A través de diversos experimentos, el equipo de investigación demostró que cuando se desactiva IL-6 en células senescentes hipofisarias, estas células pueden volverse cancerosas y formar tumores; y que al reactivar IL-6, se restablece la capacidad de las células senescentes para controlar el crecimiento tumoral. Este hallazgo podría explicar la resistencia tumoral a las terapias, o la reaparición de las enfermedades oncológicas, ya que se pueden estar activando simultáneamente dos vías de señalización-comunicación paralelas.

“En general las terapias anticáncer están dirigidas al receptor que está en la membrana, como si buscasen tapiar el perímetro celular para que no llegue el mensaje de división, de proliferación”, explica Herbstein. “Pero, si la vía de comunicación es intracelular, no vas a llegar nunca con las terapias antitumorales que apuntan a los receptores en la membrana celular”, agrega el jefe del grupo Tumores del sistema neuroendocrino. En síntesis, este descubrimiento sobre la señalización intracelular de IL-6 en la senescencia abre nuevas posibilidades para desarrollar terapias basadas en estos mecanismos, lo que podría ser especialmente útil para tratar ciertos tipos de cáncer y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

El estudio se titula “The SASP factor IL-6 sustains cell-autonomous senescent cells via a cGAS-STING-NFκB intracrine senescent noncanonical pathway”. Y se ha publicado en la revista académica Aging Cell. (Fuente: CONICET. CC BY 2.5 AR)