Diseño de opioides más seguros

Los medicamentos opioides aprovechan el sistema natural del organismo para mitigar el dolor mediante la activación de receptores opioides supresores del dolor en las neuronas del cerebro. Aunque el propósito de estos fármacos es ayudar a las personas, a veces, son perjudiciales. Las personas que toman opioides pueden volverse físicamente dependientes de ellos, y su interrupción repentina puede causar síntomas de abstinencia, como dolor muscular, náuseas y vómitos. Además, los opioides provocan que la respiración sea lenta y superficial, lo que es un efecto secundario que puede llegar a ser fatal.

Los intentos de diseñar opioides más seguros se han concentrado en gran medida en identificar moléculas que se unan al mismo sitio del receptor, conocido como “sitio activo”, donde se unen las señales de alivio del dolor propias del organismo. En un estudio anterior, se descubrió una molécula llamada C6 guano, que puede activar el receptor opioide cuando se une fuera del sitio activo. Esta molécula interactúa con un lugar del receptor opioide que suele responder a los iones de sodio. A pesar de sus efectos prometedores, la molécula C6 guano tiene un inconveniente importante: no puede atravesar la barrera hematoencefálica que protege el órgano.

Teniendo en cuenta esto, un equipo integrado, entre otros, por Rohini S. Ople y Susruta Majumdar, de la Universidad Washington en San Luis de Misuri, Haoqing Wang y Ruth Huttenhain, de la Universidad de Stanford en California, y Jay McLaughlin, de la Universidad de Florida en Gainesville, en Estados Unidos todas estas instituciones, se propuso mejorar este descubrimiento e identificar una molécula similar con potencial para desplazarse desde el torrente sanguíneo hasta los receptores opioides del cerebro.

Para encontrar una alternativa que también se uniera al receptor opioide, los investigadores sintetizaron y evaluaron diez compuestos con una composición química que podría permitir el paso a través de la barrera hematoencefálica. Durante sus pruebas iniciales en células, identificaron el candidato más prometedor derivado del fentanilo, denominado RO76. Mediante la captura de moléculas en las proximidades del receptor activado, el equipo demostró que el RO76 produce una señal dentro de las células que es diferente de las que inician los opioides clásicos, como la morfina.

Un compuesto experimental (dorado) se une (líneas de puntos) a un sitio no convencional dentro de los receptores opioides (turquesa) en el cerebro y, de ese modo, evita algunos de los peligros asociados a los medicamentos opioides actuales. (Imagen: Haoqing Wang)

Luego, evaluaron la eficacia del compuesto en ratones. En estos experimentos, el RO76 parecía suprimir el dolor con la misma eficacia que la morfina. No obstante, al comparar los efectos de los opioides en la frecuencia respiratoria de los animales, descubrieron que el RO76 ralentizaba mucho menos la respiración, lo que indica que podría no ser tan letal como la morfina. Asimismo, cuando administraron a los ratones un medicamento bloqueador de opioides, los que tomaban RO76 de forma crónica presentaron menos síntomas de abstinencia que los que tomaban morfina. Es más, el equipo descubrió que, cuando se administraba por vía oral, el nuevo derivado del fentanilo tenía efectos analgésicos similares, aunque ligeramente inferiores, que cuando se inyectaba subcutáneamente a los animales. Los investigadores señalan que estos resultados indican que el RO76 podría desarrollarse como medicamento oral para humanos.

El estudio se titula “Signaling Modulation Mediated by Ligand Water Interactions with the Sodium Site at μOR”. Y se ha publicado en la revista académica ACS Central Science. (Fuente: American Chemical Society)