Sensores fluorescentes capaces de entrar en el cerebro

Los niveles de los neurotransmisores en el cerebro pueden ser indicadores de la salud cerebral y de enfermedades neurodegenerativas como la de Alzheimer. Sin embargo, la barrera hematoencefálica (BHE) dificulta el transporte al cerebro de sensores fluorescentes capaces de detectar a esas pequeñas moléculas.

En un nuevo estudio, Mandira Banik, Aaron P. Ledray, Yuting Wu y Yi Lu, todos de la Universidad de Texas en Austin, Estados Unidos, han demostrado una forma de empaquetar estos sensores para facilitar su paso a través de la barrera hematoencefálica en ratones, lo que permite mejorar la obtención de imágenes del interior del cerebro. Con un mayor desarrollo, la tecnología podría ayudar a lograr nuevos avances en el diagnóstico y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Es habitual que los niveles de neurotransmisores disminuyan con la edad, pero los niveles bajos del neurotransmisor trifosfato de adenosina (ATP) pueden ser un indicio de la enfermedad de Alzheimer. Para medir la ubicación y la cantidad de ATP en el cerebro, se han desarrollado sensores fluorescentes a partir de fragmentos de ADN denominados “aptámeros” que se iluminan cuando se unen a una molécula diana. También se han desarrollado métodos para transportar estos sensores del torrente sanguíneo al cerebro, pero la mayoría contienen componentes sintéticos que no pueden atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica. Para desarrollar sensores de captación de imágenes cerebrales en vivo, Yi Lu y sus colegas encapsularon un sensor de aptámero de ATP en vesículas microscópicas, derivadas de células cerebrales, llamadas “exosomas”. Probaron el nuevo sistema de administración de sensores en modelos de laboratorio de la barrera hematoencefálica y en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer.   

El modelo de laboratorio de la barrera hematoencefálica consistía en una capa de células endoteliales sobre una solución que contenía células cerebrales. Los exosomas cargados con sensores de los investigadores fueron casi cuatro veces más eficaces que los sistemas convencionales de administración de sensores a la hora de atravesar la barrera endotelial y liberar el sensor fluorescente en las células cerebrales. Esto se confirmó con la medición del nivel observado de fluorescencia inducida por la unión a ATP. A continuación, el equipo de Lu inyectó, en modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, exosomas albergando los sensores, o bien sensores sueltos, no encapsulados. Al medir las señales de fluorescencia en los ratones, los investigadores descubrieron que los sensores sueltos permanecían principalmente en la sangre, el hígado, los riñones y los pulmones, mientras que los sensores administrados mediante los exosomas se acumulaban en el cerebro. 

Los investigadores demuestran que los exosomas cargados con sensores fluorescentes pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), donde los sensores se iluminan ante la presencia en el cerebro de neurotransmisores relacionados con la enfermedad de Alzheimer. (Dibujo: adaptado de ACS Central Science 2024, DOI: 10.1021/acscentsci.4c00563. CC BY)

En modelos de ratón de la enfermedad de Alzheimer, los sensores administrados por exosomas identificaron la ubicación y la concentración de ATP en distintas regiones del cerebro. Concretamente, observaron niveles bajos de ATP en las regiones del hipocampo, la corteza y el subículo del cerebro, lo que es un indicio de la enfermedad. El nuevo sistema de exosomas cargados con sensores es un prometedor medio no invasivo para obtener imágenes del interior del cerebro en vivo. Además, podría adaptarse con otros sensores para captar otros muchos neurotransmisores clínicamente relevantes.

Banik y sus colegas exponen los detalles técnicos del nuevo sistema de exosomas cargados con sensores en la revista académica ACS Central Science, bajo el título “Delivering DNA Aptamers Across the Blood-Brain Barrier Reveals Heterogeneous Decreased ATP in Different Brain Regions of Alzheimer’s Disease Mouse Models”. (Fuente: American Chemical Society)