Hacia la eliminación selectiva de células cancerosas mediante jaulas moleculares

La quimioterapia salva vidas de pacientes con cáncer. Sin embargo, estos tratamientos no están exentos de efectos secundarios y de otras limitaciones, por lo que en la comunidad científica hay una gran actividad investigando posibles modos de superar estos desafíos.

Un caso claro es un estudio reciente en el que se ha propuesto el uso de “jaulas” moleculares (formadas por pseudopéptidos) para eliminar células cancerosas de forma selectiva en microambientes ácidos.

El trabajo está liderado por un equipo científico del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC), del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), en colaboración con la Universidad de Burgos y cuenta con la participación del Instituto de Diagnóstico Ambiental y Estudios del Agua (IDAEA, dependiente del CSIC), en España todas estas instituciones.

El equipo, encabezado por Lucía Tapia del IQAC, evaluó minuciosamente una familia amplia de “jaulas” para entender cómo actúan.

Esta línea de investigación y desarrollo puede ser de gran ayuda para el diseño de nuevos ionóforos (moléculas transportadoras de iones) con potencial aplicación terapéutica en el tratamiento contra el cáncer.

Retos en la lucha contra el cáncer

La quimioterapia contra el cáncer enfrenta dos desafíos principales: la falta de selectividad, que produce efectos secundarios indeseados, y la aparición de quimiorresistencia, ya que las células cancerosas tienen la capacidad de generar resistencia a los agentes químicos que se usan en la quimioterapia, haciendo que los tratamientos sean inefectivos para algunos pacientes. Por otro lado, una de las características de las células de cáncer es que su metabolismo genera un pH ácido en el entorno de los tumores sólidos. Esto confiere unas características especiales a estas células, haciéndolas más resistentes y capaces de migrar a otras zonas del cuerpo (proceso conocido como metástasis).

Hay una evidencia creciente del potencial de los ionóforos (moléculas transportadoras de iones) como nuevos agentes quimioterapéuticos contra el cáncer. Sin embargo, el control de su actividad para limitar su toxicidad ha sido una difícil tarea hasta el momento. El uso de “jaulas” moleculares de este tipo que actúan selectivamente en el pH ligeramente ácido del microambiente de los tumores sólidos es una forma de superar estos obstáculos.

Imagen de células de adenocarcinoma de pulmón humano como las empleadas en el estudio. (Foto: IQAC / CSIC)

Jaulas moleculares para destruir células cancerosas

Estas “jaulas” derivadas de aminoácidos sustituidos con flúor matan las células cancerosas en valores de pH ligeramente ácidos (por debajo de 7, que son las cifras observadas alrededor de los tumores), pero son inocuas para el pH fisiológico de los tejidos sanos. “En un estudio previo, publicado en el 2019, diseñamos una molécula con estructura tridimensional en forma de jaula que mostraba buena selectividad para matar células cancerosas en medios ligeramente ácidos”, explica Ignacio Alfonso, investigador del IQAC y coautor del estudio. Estas jaulas contaban con un átomo de flúor en cada una de las tres cadenas laterales y cuando se encontraban en medios ácidos encapsulaban un cloruro en su interior de manera muy eficiente. Además, eran capaces de transportar el cloruro a través de bicapas de lípidos, siendo este transporte también más eficiente cuando había un gradiente de pH con un entorno ácido, resultando así más tóxica para aquellas células que se encuentren en un pH ligeramente ácido como el microentorno de un tumor sólido.

“En este trabajo queríamos ir un poco más lejos y entender el mecanismo de acción de estas moléculas”, explica el investigador del IQAC. “Para ello, se ha realizado un estudio exhaustivo con una familia amplia de jaulas con diferente número de átomos de flúor en distintas posiciones para entender la capacidad de capturar cloruro, el proceso de transporte y la toxicidad a diferentes pHs en cultivos celulares”, aclara Alfonso.

El proceso se ha estudiado exhaustivamente a nivel molecular utilizando enfoques teóricos y experimentales de última generación (fluorescencia, resonancia magnética nuclear y estudios computacionales). Los resultados muestran cuál es el efecto del flúor sobre estas moléculas y, por lo tanto, han permitido entender el mecanismo de acción e identificar una jaula con aún mayor selectividad para matar células de cáncer en entornos ácidos.

“Estos resultados ayudarán a comprender y mejorar el diseño de este tipo de ionóforos con potencial aplicación terapéutica en el tratamiento contra el cáncer”, concluye Roberto Quesada, investigador de la Universidad de Burgos.

El estudio se titula “Tuning pH-dependent cytotoxicity in cancer cells by peripheral fluorine substitution on pseudopeptidic cages”. Y se ha publicado en la revista académica Cell Reports Physical Science. (Fuente: Ana Sotres / IQAC / CSIC)