Descubren un inesperado papel del sodio en la generación de energía por las mitocondrias

Unos científicos han revelado una función crucial del sodio en la generación de energía celular.

El estudio lo ha realizado un equipo que incluye al grupo de investigación GENOXPHOS del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Fragilidad y Envejecimiento Saludable (CIBERFES), en España todas estas entidades, dirigido por el Dr. José Antonio Enríquez.

El estudio ha contado con la participación de investigadores del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), la Universidad Complutense de Madrid (UCM), el Instituto de Investigación Biomédica Hospital Doce de Octubre y la Escuela David Geffen de Medicina de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), esta última institución en Estados Unidos y el resto en España.

Los autores del estudio han comprobado que el complejo I mitocondrial, el mayor responsable de la generación de energía celular, posee una actividad transportadora de sodio que es fundamental para la eficiencia energética celular.

El hallazgo de esta actividad ha permitido explicar molecularmente el mecanismo de patogenicidad de la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), una enfermedad neurodegenerativa. Se ha comprobado que es el fallo específico en el transporte de sodio y protones por parte del complejo I mitocondrial lo que origina la muerte celular que causa la neuropatía óptica hereditaria de Leber, la enfermedad genética mitocondrial más común a nivel mundial. Esta patología, descrita por primera vez en 1988, está asociada a fallos en el ADN mitocondrial.

Desde que el Dr. Peter Mitchell formulara la teoría quimiosmótica en 1961, que le valió el Premio Nobel en 1978, no se habían producido actualizaciones significativas en este campo. Según la teoría, un gradiente de protones genera un potencial eléctrico en las mitocondrias necesario para la producción de ATP, la principal fuente de energía celular. Sin embargo, el nuevo estudio ha identificado que en este proceso también interviene el sodio, un elemento hasta ahora no considerado.

Liderados por los doctores José Antonio Enríquez y Pablo Hernansanz, los investigadores utilizaron una colección de mutantes y diversos modelos genéticos, demostrando que el complejo I mitocondrial intercambia iones de sodio por protones, lo que genera un gradiente de sodio paralelo al de protones. Este gradiente puede llegar a representar hasta la mitad del potencial de membrana mitocondrial, siendo esencial para la producción de ATP.

Jesús Vázquez Cobos, Iván López-Montero, Enrique Calvo Alcocer, Pablo Hernansanz Agustín, Carmen Morales Vidal, José Antonio Enríquez, Rebeca Acín Pérez, Sara Jaroszewicz y José Luis Cabrera Alarcón, miembros del equipo de investigación. (Foto: CNIC)

La regulación de este mecanismo es esencial para la biología de los mamíferos

El doctor José Antonio Enríquez explica: "Al eliminar el complejo I en modelos de ratón y su confirmación en células humanas, observamos que se perdía esta actividad de transporte, mientras que cuando se quitaban otros complejos, como el III o el IV, esta actividad se mantenía. Esto confirmó que el fallo en el complejo I afecta directamente al transporte sodio-protón". A través de estos experimentos, los investigadores pudieron determinar que ambas actividades (hidrogenasa y sodio-protón) son independientes pero fundamentales para el funcionamiento celular.

"Nuestros resultados demuestran que las mitocondrias cuentan con un gradiente de reserva de sodio, fundamental para su funcionamiento y para resistir al estrés celular", señala el Dr. Pablo Hernansanz.

Por su parte, el Dr. José Antonio Enríquez destaca que la regulación de este mecanismo es esencial para la biología de los mamíferos.

Ante la posibilidad de diseñar posibles tratamientos para esta patología, el Dr. José Antonio Enríquez comenta que actualmente existen fármacos capaces de imitar la función de transporte de sodio a través de la membrana interna mitocondrial que funcionan bien en mitocondrias aisladas. Sin embargo, el uso de estos compuestos en pacientes es problemático debido a sus efectos colaterales muy tóxicos en el transporte de sodio en la membrana celular. "El reto para el futuro es diseñar un fármaco que actúe específicamente en la mitocondria sin afectar otras partes de la célula", señaló el Dr. Enríquez.

Además, los investigadores creen que este daño en el transporte sodio-protón podría tener implicaciones en otras enfermedades neurodegenerativas más comunes y distintas de la LHON, como el Mal de Parkinson.

El estudio se titula “A transmitochondrial sodium gradient controls membrane potential in mammalian mitochondria”. Y se ha publicado en la revista académica Cell. (Fuente: CNIC)