Identifican un compuesto capaz de modular la migración celular en procesos autoinmunes y tumorales

La migración celular juega un papel fundamental en multitud de procesos fisiológicos y patológicos. Los mecanismos tras este movimiento de las células están controlados por las quimioquinas, unas proteínas implicadas en el correcto funcionamiento de nuestro sistema inmune y cuya inhibición de la unión con sus receptores ha sido una diana terapéutica tradicional para tratar enfermedades autoinmunes, inflamatorias y de metástasis en procesos tumorales.

Ahora, un equipo de científicos del Centro Nacional de Biotecnología (CNB), el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB), ambos dependientes del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en España, y la Universidad de Linköping en Suecia, ha identificado un compuesto, llamado AGR1.137, capaz de modular de forma específica la migración celular dependiente del receptor de quimioquinas CXCR4, lo que permitiría tratar las patologías en las que intervienen estas proteínas y sus receptores con menos efectos secundarios nocivos.

Las quimioquinas, mediante la interacción con sus receptores, que se encuentran en la membrana celular y presentan una estructura que cruza la membrana formando una especie de barril, determinan la migración celular implicada en procesos metastásicos y enfermedades autoinmunes, entre otras patologías. Su potencial terapéutico ha sido de gran interés para la industria farmacéutica, que ha desarrollado moléculas dirigidas a inhibir la unión entre la quimioquina y su receptor. Sin embargo, hasta el momento, solo existen unos pocos compuestos aprobados para su uso clínico, y además provocan efectos secundarios significativos al bloquear por completo la función de estos mediadores.

Los resultados obtenidos por el equipo de investigación, encabezado por Eva M. García Cuesta del CNB, muestran que “la capacidad de bloquear de manera selectiva solo algunas de las múltiples funciones de los receptores de quimioquinas, aquellas que interesasen, permitiría evitar efectos no deseados en la fisiología celular, y minimizaría la aparición de efectos secundarios”, detalla Mario Mellado, investigador del CNB y coautor del estudio. Con esta idea en mente, el equipo buscó una diana en la molécula del receptor que no interfiriera en la unión a la quimioquina para mantener intacta parte de la señalización celular y, al mismo tiempo, bloquear aquella relacionada con la migración celular.

Con este objetivo, el equipo se centró en analizar compuestos que se dirigieran a la zona localizada entre las regiones transmembrana TMV y TMVI del receptor de la quimioquina CXCL12. Gracias a la colaboración con el CIB, el personal investigador tuvo acceso a una librería de pequeños compuestos aromáticos que, a priori, podrían interaccionar con la región concreta del receptor que les interesaba, sin afectar a la unión de la quimioquina. Partiendo de un análisis in silico (modelado, simulación y visualización de procesos biológicos) de miles de compuestos, llegaron a identificar tres compuestos que, in vitro, evitaban la migración celular, pero permitían mantener las cascadas de señalización necesarias para conservar otras funciones en la célula. Finalmente, utilizando como modelo el pez cebra, pudieron observar también in vivo cómo una de estas moléculas, llamada AGR1.137, disminuía el crecimiento tumoral y la metástasis, sin alterar la unión de la quimioquina CXCL12 al receptor y manteniendo activas otras rutas de señalización.

Modelo tridimensional de la estructura del receptor de quimioquinas CXCR4 con la zona de interacción con el compuesto identificada en naranja. (Imagen: César Santiago)

“Si bien este compuesto químico está aún lejos de poder ser comercializado, es la primera vez que se identifica un compuesto modulador de la actividad del receptor que estabiliza una conformación del mismo asociada con la capacidad de la célula para moverse a favor de gradiente”, destaca Mellado. “Hemos definido una nueva diana terapéutica que permite actuar en enfermedades inflamatorias y autoinmunes y en procesos como la metástasis tumoral. Dadas sus características, este compuesto presenta potencialmente una menor toxicidad y efectos secundarios al compararse con otros inhibidores”, concluye.

El estudio se titula “Allosteric modulation of the CXCR4:CXCL12 axis by targeting receptor nanoclustering via the TMV-TMVI domain”. Y se ha publicado en la revista académica eLIFE. (Fuente: CNB / CSIC)