Los receptores NMDA y el mal de Alzheimer

Un nuevo estudio revela la distribución de receptores NMDA, esenciales para la memoria, en cerebros con la enfermedad de Alzheimer. La investigación se ha realizado en cerebros humanos de personas fallecidas.

El estudio es obra de un equipo del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH), en España.

Los autores del trabajo han desarrollado un método que permite analizar de forma precisa cómo se distribuyen, en cerebros humanos en la enfermedad de Alzheimer, los receptores NMDA, un tipo de receptores de las sinapsis neuronales que son esenciales para la plasticidad neuronal, el aprendizaje y la memoria.

Los resultados del estudio revelan que, en comparación con personas sanas, los individuos con alzhéimer presentan una disminución de receptores NMDA en las sinapsis y un aumento en las membranas extrasinápticas. Este método pionero abre nuevas puertas para buscar tratamientos más efectivos para combatir la enfermedad.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la pérdida progresiva de memoria y afecta a la comunicación entre neuronas. Este proceso depende en gran medida de las sinapsis, donde los receptores NMDA desempeñan un papel fundamental en el aprendizaje y la memoria. “La mayoría de los receptores NMDA se encuentran en las sinapsis, donde potencian las conexiones neuronales. Sin embargo, aquellos localizados fuera de la sinapsis están más relacionados con procesos de toxicidad y muerte celular, lo que puede contribuir a la progresión de la enfermedad”, explica Inmaculada Cuchillo Ibáñez, del Instituto de Neurociencias y coautora del estudio.

El equipo investigador, que forma parte del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Instituto de Investigación Sanitaria y Biomédica de Alicante (ISABIAL), analizó muestras de cerebros humanos post mortem que incluían tanto individuos sanos como pacientes en diferentes estadios de neurodegeneración. Los resultados muestran una distribución distinta de los receptores de NMDA en la corteza de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, donde la cantidad de receptores NMDA en las sinapsis está significativamente reducida, mientras que en las extrasinapsis hay un aumento respecto a individuos sanos. Este desequilibrio indicaría que la actividad relacionada con la toxicidad neuronal estaría favorecida en la enfermedad de Alzheimer, respecto a la función principal de transmisión sináptica, probablemente contribuyendo a la progresión de la enfermedad.

Neuronas generadas a partir de células madre de un paciente con alzhéimer. Se visualizan gracias a un marcador fluorescente verde. Los núcleos se visualizan en azul. (Imagen: IN / CSIC / UMH)

Un protocolo pionero

El principal avance que han logrado los investigadores es la optimización de un protocolo de fraccionamiento celular, que permite aislar las membranas sinápticas de las extrasinápticas, algo que no se había realizado previamente en cerebros humanos post mortem congelados. “Otros estudios habían medido los niveles totales de receptores NMDA en el cerebro humano, pero no diferenciaban entre los localizados en sinapsis y los ubicados en extrasinapsis. Nosotros hemos adaptado un protocolo diseñado para cerebros frescos de ratones, para poder aplicarlo a muestras humanas, logrando esta separación crucial”, destaca Sergio Escamilla, del Instituto de Neurociencias y coautor del estudio.

El método se basa en el uso de detergentes que disuelven las grasas de las membranas no sinápticas, mientras que las sinápticas, debido a su alto contenido proteico, permanecen intactas. Posteriormente, mediante centrifugación, se consigue separar las membranas de ambos tipos para su análisis.

Los hallazgos de este trabajo podrían abrir nuevas vías en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. “Con este protocolo podremos distinguir correctamente si reactivos específicos, como moduladores o bloqueantes, tienen más afinidad por los receptores sinápticos o por los extrasinápticos, y no solo los de NMDA, con las consecuencias terapéuticas que esto tiene”, señala Cuchillo.

El estudio, que ha contado con la colaboración de los laboratorios que dirigen José Vicente Sánchez Mut e Isabel Pérez Otaño en el Instituto de Neurociencias, también utilizó ratones transgénicos para contrastar los resultados obtenidos en humanos. Aunque se detectaron alteraciones similares en los receptores NMDA, las diferencias entre especies refuerzan la necesidad de estudios en tejido humano para comprender mejor la enfermedad.

Con este protocolo pionero, los investigadores abren nuevas puertas para explorar las bases moleculares de la enfermedad de Alzheimer y buscar tratamientos más efectivos para combatir la enfermedad. En esta línea, el investigador Javier Sáez Valero, que dirige el laboratorio Mecanismos moleculares alterados en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, destaca que este tipo de investigación es fundamental por la importancia de los receptores NMDA en el tratamiento actual de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, puesto que la memantina, uno de los medicamentos que más se utilizan para tratar esta enfermedad, es un bloqueante de dichos receptores.

El estudio se titula “Synaptic and extrasynaptic distribution of NMDA receptors in the cortex of Alzheimer’s disease patients”. Y se ha publicado en la revista académica Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association. (Fuente: CSIC)