Descubren un mecanismo usado por virus para causar una infección

Para combatir o prevenir infecciones causadas por virus es fundamental comprender el vínculo que establecen estos patógenos con sus hospedadores, como pueden ser mosquitos y seres humanos. En esa búsqueda, un grupo de científicos argentinos ha demostrado que la gran mayoría de los virus utiliza una estrategia que afecta a la expresión de genes y que, al contrario de lo que se creía, tiene que ver con limitar la producción de proteínas virales necesarias para infectar otras células.

El estudio en el que se ha hecho este descubrimiento es obra de un equipo integrado, entre otros, por Ariel Bazzini, Luciana Castellano y Horacio M Pallarés, los tres del Instituto Stowers de Investigación Médica en la ciudad estadounidenses de Kansas, así como Andrea V Gamarnik, de la Fundación Instituto Leloir en Argentina.

El inesperado hallazgo “podría ayudar a comprender mejor la evolución de las interacciones hospedador-patógeno y, en un futuro, mejorar el diseño de vacunas para prevenir infecciones virales”, aseguró a la Agencia CyTA-Leloir el investigador argentino Ariel Bazzini, doctor en Biología y quien en la actualidad dirige su propio laboratorio en el Instituto Stowers.

Para poder entender el alcance del trabajo conviene recordar primero que los ribosomas, estructuras que se encuentran dentro de las células, son los encargados de convertir la información genética que transporta el ARN mensajero (ARNm) en proteínas. Esa información está escrita usando combinaciones de cuatro letras (A, U, G y C), pero el ribosoma solo lee ‘palabras’ formadas por tres de esas letras. A esas palabras se las llama ‘codones’. Los codones son como los ingredientes específicos (en este caso, aminoácidos) de una receta para preparar una comida (en el ejemplo, la proteína): por cada codón, el ribosoma agrega un aminoácido a la cadena que da forma a una proteína.

“Desde hace años trabajamos en un mecanismo de regulación génica llamado optimización de codones (‘codon optimality’), que tiene que ver con el efecto de cada codón sobre la estabilidad del ARNm y su eficiencia de traducción”, explicó Bazzini, coautor del estudio. “La información de qué codón corresponde a qué aminoácido está escrita en un código genético que es universal, es decir, que casi todos los seres vivos utilizan el mismo”, añadió. Y siguió: “Como diferentes codones representan el mismo aminoácido, también se habla de codones ‘sinónimos’. Lo interesante es que hace unos años encontramos que hay otra capa de información en ese código genético, que tiene que ver con la estabilización del ARNm y la presencia de lo que llamamos codones óptimos y codones no-óptimos”.

Los ARNm enriquecidos en codones óptimos son más estables (persisten más tiempo y entonces producen más proteínas), al contrario de lo que ocurre con los que presentan codones que no son óptimos.

La biotecnóloga argentina Luciana Castellano, que está haciendo su doctorado en el laboratorio de Bazzini y es la primera firmante del estudio, explicó que quisieron averiguar qué tipo de codones utilizaba el virus del dengue. Para eso, descargaron de bases de datos existentes miles de secuencias de genomas de diferentes aislamientos de ese patógeno.

“Si seguimos con la metáfora de la cocina, existen diferentes tipos de harina para hacer una torta. Lo mejor sería utilizar leudante, ya que es la más óptima para lograr un mayor volumen. Sin embargo, también es posible usar harina común, aunque la esponjosidad no será la ideal. De la misma forma, el virus podría usar tanto codones óptimos como no óptimos para dar origen a los aminoácidos de sus proteínas”, detalló la científica. “Nuestra hipótesis –continuó– era que el virus del dengue usaba codones óptimos para producir más proteínas virales, pero encontramos que, de todos los codones sinónimos posibles, preferentemente utiliza los no-óptimos. Esto nos sorprendió, ya que como los virus son parásitos intracelulares obligados, necesitan una célula viva para reproducirse y utilizan la maquinaria celular de su hospedador para producir proteínas virales a fin de poder infectar otras células”.

¿Cómo se podría explicar esta paradoja? ¿Por qué un cocinero preferiría usar harina común en lugar de leudante? “Podría ser una estrategia para producir menos proteínas virales, posiblemente para pasar desapercibido y no ser detectado por el sistema inmune”, arriesgó Castellano.

Ariel Bazzini (brazos cruzados), Luciana Castellano y Horacio Pallares (pelo atado), tres de los autores del estudio. (Foto: Agencia CyTA-Leloir / Stowers Institute for Medical Research)

Después de haber determinado este mecanismo en dengue, el grupo de investigación quiso averiguar qué tipo de codones utilizan otros virus. “La gran mayoría de ellos, incluyendo SARS-CoV-2, VIH, influenza y Zika, hacen lo mismo: utilizan preferentemente codones no óptimos. Por lo tanto, esta no es una característica exclusiva del virus del dengue, sino que es compartida por cientos de virus humanos y refleja que no les da igual qué codón usar”, aseguró Bazzini, quien resaltó que el estudio fue realizado con ayuda de los virólogos Diego Álvarez, del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San Martin y el CONICET, y Andrea Gamarnik, jefa del Laboratorio de Virología Molecular de la Fundación Instituto Leloir, en Argentina todas estas instituciones.

El estudio se titula “Dengue virus preferentially uses human and mosquito non-optimal codons”. Y se ha publicado en la revista académica Molecular Systems Biology, la cual ha destacado en su portada a dicho estudio.

El próximo paso en esta línea de investigación será averiguar cuál es efectivamente la ventaja de usar estos codones no óptimos para el virus y cuáles son los mecanismos moleculares que cumplen un rol para ejercer esa ventaja, lo cual podría tener repercusiones en la práctica médica. (Fuente: Agencia CyTA-Leloir)