Identifican la relación de ciertas mutaciones genéticas con alteraciones del neurodesarrollo

Un nuevo estudio ha permitido entender mejor la relación entre las deficiencias en el gen PTEN y la aparición de ciertos trastornos en el desarrollo neuronal. La investigación plantea también las bases para su posible tratamiento mediante intervenciones metabólicas simples o modificaciones dietéticas.

El estudio es obra de un equipo del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) en el Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca (INIBIBB), ambas instituciones en Argentina.

La investigación ha revelado que un metabolito generado durante las dietas cetogénicas (caracterizadas por un bajo contenido de carbohidratos y un alto contenido de grasa y proteínas) podría aminorar ciertos defectos del desarrollo neuronal vinculados a mutaciones en el gen PTEN. Este gen es responsable de codificar una proteína que ayuda a controlar funciones celulares fundamentales, y mutaciones en el mismo se han encontrado en varios pacientes con trastornos del espectro autista. Este avance podría abrir posibilidades para explorar terapias dirigidas a estas alteraciones.

Para la realización del estudio se utilizó como modelo experimental al Caenorhabditis elegans, un gusano microscópico ampliamente empleado en biología porque muchos de sus procesos moleculares también ocurren en los animales vertebrados. En su estudio, los investigadores compararon animales con mutaciones en el gen DAF-18 (homólogo del PTEN en humanos) con otros sin estas alteraciones. Los resultados mostraron que las mutaciones en este gen alteran significativamente la transmisión de neuronas inhibitorias denominadas GABAérgicas, cuya función es esencial para mantener el equilibrio entre la excitación y la inhibición en el cerebro.

Sin embargo, al exponer a los gusanos mutantes a beta-hidroxibutirato, una sustancia que se produce durante el estado metabólico de cetosis inducido por dietas cetogénicas, se logró aminorar los defectos estructurales y funcionales de las neuronas inhibidoras o GABAérgicas. Dichas neuronas son fundamentales para regular el equilibrio de la actividad cerebral y se ha establecido que los fallos en su funcionamiento generan alteraciones comunes en diversos trastornos del sistema nervioso, como los trastornos del espectro autista.

Aunque se sabe que las alteraciones en la función de las neuronas GABAérgicas son comunes en pacientes con trastornos del espectro autista, así como que las mutaciones en el gen PTEN están fuertemente asociadas con la ocurrencia de estos mismos trastornos, hasta ahora no se había establecido la existencia de un vínculo diferencial entre las deficiencias en el gen PTEN y las señalizaciones inhibidoras y excitadoras en el sistema nervioso. En este sentido, el nuevo estudio ha logrado determinar que, en gusanos C. elegans, las mutaciones en el gen homólogo de PTEN afectan el neurodesarrollo y la función de las neuronas inhibitorias GABAérgicas, pero no así la de las neuronas excitadoras.

“Este trabajo tiene dos hallazgos principales: por un lado, pudimos entender cómo las mutaciones en PTEN pueden generan desequilibrios en la relación excitación/inhibición en el sistema nervioso de un animal. Por otro lado, logramos aminorar defectos neuronales asociados a mutaciones genéticas con una intervención metabólica relativamente simple”, explica Diego Rayes, investigador del CONICET y uno de los coordinadores del estudio. Y agrega: “Más allá de lo promisorio del hallazgo, es importante remarcar que es una prueba de concepto y que, si bien podría abrir la puerta al desarrollo de terapias basadas en modificaciones dietéticas o en moléculas que imiten este efecto, es necesario realizar más investigaciones, particularmente en mamíferos, para explorar su relevancia clínica. Por otro lado, cabe aclarar que, más allá de PTEN, existen muchos otros genes (así como factores no genéticos) cuyas mutaciones se han relacionado con trastornos del espectro autista y distintos trastornos del neurodesarrollo. Esperamos poder utilizar el mismo modelo que establecimos, para estudiar también varios de estos genes”.

Si bien ya se ha demostrado que las dietas cetogénicas (también conocidas como dietas keto) son eficaces para tratar y aminorar algunos síntomas de los trastornos vinculados con los desequilibrios entre excitación e inhibición en el cerebro, hasta el momento no se sabe mucho sobre los mecanismos subyacentes en tal efecto terapéutico. El descubrimiento del rol del beta-hidroxibutirato en la disminución de los defectos del desarrollo neuronal, en gusanos C. elegans con deficiencia en el gen DAF-18, representa un avance en ese sentido.

“Los resultados obtenidos representan un avance prometedor en el campo de la neurociencia y abren nuevas líneas de investigación para abordar trastornos complejos mediante estrategias simples y accesibles”, concluye Rayes.

Disposición de las neuronas GABAérgicas (inhibitorias) en C. elegans. (Foto: equipo de investigación. CC BY 2.5 AR)

El estudio fue codirigido por la investigadora del CONICET en el INIBIBB María José De Rosa, quien, al igual que Rayes es también docente de  la Universidad Nacional del Sur (UNS). Los otros autores del estudio son Sebastián Giunti y María Gabriela Blanco, ambos del INIBIBB y docentes del Departamento de Biología, Bioquímica y Farmacia de la UNS.

El estudio se titula “The ketone body β-hydroxybutyrate ameliorates neurodevelopmental deficits in the GABAergic system of daf-18/PTEN Caenorhabditis elegans mutants”. Y se ha publicado en la revista académica eLife, la cual ha resaltado la relevancia del trabajo: “Este es un estudio conceptualmente atractivo en el que los autores identifican genes cuya función es crucial para el desarrollo de las neuronas inhibidoras (GABAérgicas) y demuestran que una dieta rica en β-hidroxibutirato suprime parcialmente fenotipos mutantes específicos. Los autores presentan evidencia convincente respaldada por métodos, datos y análisis rigurosos y avanzados”. Además, destaca que “este trabajo constituye una evidencia de cómo una intervención metabólica dietética puede combatir defectos de desarrollo, vinculando mecanismos genéticos subyacentes con nuevas rutas metabólicas aplicables a futuras terapias”. (Fuente: Pía Squarcia / CONICET. CC BY 2.5 AR)