Partículas alfa contra tumores neuroendocrinos

Una terapia con partículas alfa emerge como una potente arma contra los tumores neuroendocrinos.

En un exhaustivo estudio de revisión de resultados de investigaciones, el equipo encabezado por el Dr. Kalyan Shekhda, del hospital RFH (Royal Free Hospital) en Londres, Reino Unido, ha puesto de relieve el gran potencial de un enfoque revolucionario para combatir los tumores neuroendocrinos, una forma de cáncer poco común pero de prevalencia creciente.

En este estudio, el Dr. Shekhda y sus colegas han explorado cómo una terapia conocida como “terapia alfa dirigida” podría redefinir el tratamiento para pacientes donde la cirugía no es una opción viable.

El nuevo estudio profundiza en la ciencia detrás de la terapia alfa dirigida, sus primeros éxitos y los obstáculos que aún persisten.

Desde que las células neuroendocrinas fueron identificadas por primera vez hace más de 150 años, los tumores neuroendocrinos han planteado un desafío único para la ciencia médica. Siendo la extirpación completa del tumor la única cura conocida, la incidencia creciente de tumores neuroendocrinos ha impulsado la búsqueda de terapias innovadoras.

La terapia con radionúclidos dirigida a receptores peptídicos (PRRT), que combina partículas radiactivas con moléculas como el octreótido para atacar células cancerosas, ha evolucionado significativamente. Aunque los emisores de partículas beta como el 177Lu-DOTATATE (Lutathera) se han convertido en un estándar de terapia altamente eficaz y bien tolerada, sus limitaciones —principalmente la recaída en pocos años— han despertado el interés en las partículas alfa. ¿Por qué? Las partículas alfa son contundentes: liberan explosiones de alta energía en un corto alcance, destrozando el ADN tumoral mientras preservan el tejido sano. Las partículas alfa también son más eficaces en microambientes tumorales hipóxicos: un mecanismo por el cual las células tumorales pueden desarrollar resistencia a la quimioterapia y radioterapia convencional.

La revisión de resultados de estudios llevada a cabo por el Dr. Shekhda y sus colegas desglosa la física y la biología que impulsan el potencial de la terapia alfa dirigida. Las partículas alfa, con su alta transferencia lineal de energía (LET), causan roturas irreparables de doble cadena en el ADN, mucho más letales para las células cancerosas que las muescas de cadena única producidas por las partículas beta. El Dr. Shekhda explica: "Las partículas alfa son como ataques quirúrgicos: de corto alcance, alto impacto y devastadoras para los tumores, incluso en entornos de bajo oxígeno donde otras terapias fallan". Los estudios demuestran que su eficacia biológica relativa supera a los emisores beta, planteando una pregunta tentadora: ¿podría la terapia alfa dirigida cambiar el rumbo para pacientes con tumores neuroendocrinos resistentes?

El Dr. Kalyan Shekhda. (Foto: Kalyan M Shekhda. CC BY-NC-ND)

El Dr. Shaunak Navalkissoor, coautor del nuevo estudio de revisión y especialista en medicina nuclear del hospital RFH, añade: "Lo que hace particularmente emocionante a la terapia alfa dirigida es su potencial como herramienta de precisión para pacientes que han agotado las opciones de tratamiento convencionales. Desde nuestra experiencia clínica, estamos observando que las partículas alfa pueden superar mecanismos de resistencia que limitan la acción de las terapias tradicionales. La naturaleza altamente localizada de la radiación alfa significa que podemos administrar un tratamiento potente directamente contra las células tumorales mientras minimizamos el daño colateral en los tejidos sanos".

Los ensayos preclínicos en modelos animales han sido prometedores. Experimentos con emisores alfa como 225Ac-DOTATATE y 212Pb-DOTAMTATE en ratones y ratas retrasaron el crecimiento tumoral con mínima toxicidad para riñones o médula ósea. Los estudios clínicos, aunque todavía muy preliminares, reflejan este optimismo. Un ensayo de fase I de 212Pb-DOTAMTATE reportó una tasa de control de enfermedad del 80% en pacientes sin tratamiento previo con PRRT, ganándose la codiciada designación de Terapia Revolucionaria de la Agencia de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos. Mientras tanto, el 225Ac-DOTATATE ha mostrado una tasa de control de enfermedad cercana al 90% en algunas cohortes con tumores neuroendocrinos progresivos. Pero, ¿cómo se traducen estos primeros éxitos en resultados a largo plazo? Futuros ensayos explorarán los efectos a más largo plazo de estas terapias y sus posibles eventos adversos, aunque hasta la fecha los efectos no deseados parecen ser poco comunes y posiblemente no mayores que con la PRRT convencional.

El nuevo estudio coincide con el centenario del Dr. Seymour Reichlin, un titán de la neuroendocrinología nacido en 1924. El trabajo pionero del Dr. Reichlin sobre la regulación de células neuroendocrinas en la hipófisis, y posteriormente sobre interacciones neuroinmunoendocrinas, sentó las bases para la teranóstica moderna (terapias como la terapia alfa dirigida que combinan diagnóstico y tratamiento). Con 100 años de edad y aún cognitivamente agudo, el Dr. Reichlin sigue siendo una leyenda viviente cuya mentoría formó a generaciones de investigadores. Su curiosidad fue despertada por una tragedia personal –perder a su hermana por un tumor endocrino pancreático– e impulsó sus descubrimientos, desde el control hipotalámico de la hipófisis hasta la identificación de factores liberadores de hormonas.

A pesar de su promesa, la terapia alfa dirigida no está exenta de obstáculos. Emisores alfa como el 213Bi se descomponen rápidamente, complicando la producción y administración, y emisores alfa como el 213Bi y el 225Ac pueden ser complejos de obtener. Las barreras regulatorias, altos costes y la necesidad de dosimetría precisa (medición de dosis de radiación a órganos) plantean desafíos adicionales. Sin embargo, están surgiendo soluciones. Hay empresas que están desarrollando generadores de 212Pb, y se trabaja en técnicas avanzadas de microdosimetría que podrían refinar los perfiles de seguridad. El profesor Grossman señala: "Estamos en un punto de inflexión. La tecnología está aquí, pero adaptarla para un uso clínico a gran escala y de manera sostenible es la próxima frontera". ¿Podría la colaboración internacional o métodos de producción ecológicos desbloquear todo el potencial de la terapia alfa dirigida?

La toxicidad sigue siendo una preocupación. Un metaanálisis sitúa los efectos secundarios graves en apenas un 2-3%, pero los datos a largo plazo son escasos. Los riñones, vulnerables a la intensa energía de las partículas alfa, podrían resultar un factor limitante. Los investigadores están explorando potenciadores como quimioterapia o inhibidores PARP para aumentar la eficacia de la terapia alfa dirigida, planteando otra cuestión: ¿podrían las terapias combinadas amplificar su impacto sin comprometer la seguridad?

Los tumores neuroendocrinos, aunque poco frecuentes, están en aumento, y la terapia alfa dirigida ofrece esperanza de vida donde las terapias beta fallan, por ejemplo, cuando los tumores han desarrollado resistencia.

El estudio se titula “Alpha particle therapy for neuroendocrine tumours: A focused review”. Y se ha publicado en la revista académica Brain Medicine. (Fuente: Genomic Press)