Profundizando en la respuesta a la inmunoterapia contra el cáncer de hígado

En un estudio reciente, se han obtenido nuevas evidencias sobre los mecanismos moleculares que explican la respuesta a la inmunoterapia en cáncer de hígado.

En 2020, se estableció que la combinación de atezolizumab y bevacizumab, un anticuerpo que activa el sistema inmunitario y un antiangiogénico, respectivamente, era el tratamiento de referencia para el carcinoma hepatocelular, el tipo de cáncer de hígado más común. Esta combinación de fármacos demostró mejorar la supervivencia de los pacientes en estadios avanzados de la enfermedad, aumentando la mediana de 14 a 19 meses. Asimismo, solo el 30% de los pacientes tratados responden al tratamiento. Por ello, es crucial comprender los mecanismos moleculares que determinan por qué el tratamiento es eficaz en algunos pacientes, mientras que otros presentan resistencia.

En este nuevo estudio, liderado por el equipo de Josep M. Llovet del Hospital Clínic de Barcelona y del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) en Barcelona, junto con el Hospital de la Universidad Católica de Lovaina en Bélgica y la participación de 10 centros europeos, se identificó la presencia de subpoblaciones inmunitarias mediante análisis de célula única (single-cell RNA seq) en 320 pacientes con carcinoma hepatocelular tratados con la combinación de fármacos. Este análisis en profundidad permitió identificar las características moleculares asociadas a la respuesta o a la resistencia al tratamiento.

"Estos descubrimientos nos ayudarán a avanzar en la oncología de precisión e identificar y administrar la inmunoterapia combinada solo a los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de ella", declara Llovet, jefe del grupo de Investigación Traslacional en Oncología Hepática del IDIBAPS, catedrático de Medicina de la Universidad de Barcelona (UB), profesor contratado por la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA) y catedrático de Medicina en la Escuela Icahn de Medicina del Hospital Mount Sinai en Estados Unidos. "Además, pueden guiarnos en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para superar la resistencia en aquellos pacientes que no responden al tratamiento".

"Nuestro estudio distingue dos grupos entre los pacientes que sí responden a la combinación de atezolizumab y bevacizumab: uno con infiltrado de células inmunitarias en el tumor, y otro, respondedor a antiangiogénicos. Asimismo, describe las características moleculares de resistencia en los pacientes que no responden", indica Marta Piqué-Gili, investigadora predoctoral del Hospital Clínic y del IDIBAPS y coautora del estudio.

Miembros del equipo de investigación. (Foto: Hospital Clínic de Barcelona)

El estudio, cuya primera firmante es Sarah Cappuyns, de la Universidad Católica de Lovaina, divide a los pacientes que se benefician del tratamiento en dos grupos: inmunocompetentes, los cuales presentan un microambiente tumoral inflamado; y dirigidos por angiogénesis, que no muestran rasgos inmunitarios distintivos y podrían ser más susceptibles al bloqueo de la formación de vasos sanguíneos en el tumor. Ambos grupos tienen una supervivencia superior a los 30 meses.

Además, el trabajo define dos mecanismos de resistencia primaria a la combinación de fármacos: uno relacionado con la activación de las células inmunitarias mieloides inmunosupresoras, y otro, relacionado con la activación de las vías de señalización de Notch y TGF-beta. Independientemente del mecanismo que utilicen los tumores para evitar la acción del tratamiento, estos pacientes presentan una supervivencia mediana de 11 meses.

"Conocer los mecanismos moleculares que confieren resistencia al tratamiento o que ayudan a que este funcione es el primer paso para poder diseñar nuevas estrategias terapéuticas más eficientes de las que se pueda beneficiar el máximo número de personas posible", concluye Llovet.

El estudio se titula “Single-cell RNA sequencing-derived signatures define response patterns to atezolizumab + bevacizumab in advanced hepatocellular carcinoma”. Y se ha publicado en la revista académica Journal of Hepatology. (Fuente: Hospital Clínic de Barcelona)