Descubrimiento sobre los factores relacionados con el avance de la enfermedad de Alzheimer

Unos científicos han descubierto nuevos mecanismos moleculares relacionados con el declive cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer, la demencia más habitual en la población. La investigación, realizada con modelos animales de la enfermedad, ha permitido describir por primera vez la función decisiva de la proteína RTP801 en unas células nerviosas conocidas como astrocitos durante la progresión de esta enfermedad neurodegenerativa.

La investigación abre un nuevo escenario para describir nuevas dianas terapéuticas en la lucha contra esta patología.

El trabajo lo han realizado Almudena Chicote y los miembros del equipo dirigido por la profesora Cristina Malagelada, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBNeuro), en colaboración con expertos del Centro para la Producción y Validación de Terapias Avanzadas (Creatio) de la Universidad de Barcelona (UB), el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) en Barcelona y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), en España.

Proteína RTP801, astrocitos y neurodegeneración

En la enfermedad de Alzheimer, aún sin cura, se produce una acumulación de placas de beta-amiloide fuera de las neuronas y de ovillos de proteína tau hiperfosforilada dentro de las neuronas. La proteína RTP801, codificada por el gen DDIT4 en las neuronas del hipocampo, está implicada en el proceso de la neuroinflamación, la neurotoxicidad y la progresión de la enfermedad, tal como detalló el equipo científico en un trabajo anterior (Cell Death and Disease, 2021).

Como en otras enfermedades que alteran la función cerebral y causan la muerte celular, en esta patología se produce una interacción compleja entre distintos tipos de células del sistema nervioso central.

«Los astrocitos, antes considerados células de soporte pasivo, actúan como reguladores activos de los procesos neurodegenerativos, incluidos el mantenimiento del equilibrio inhibitorio-excitatorio y las respuestas neuroinmunes. RTP801 es una proteína de respuesta al estrés implicada en la disfunción neuronal, pero su papel específico en los astrocitos no era bien conocido», detalla la profesora Cristina Malagelada, del Departamento de Biomedicina de la UB y el CIBERNED.

Mediante técnicas de terapia génica, el equipo exploró los efectos del silenciamiento de la expresión de la proteína RTP801 en astrocitos del hipocampo dorsal en modelos animales de la enfermedad. En el marco de la investigación, se analizó el impacto del silenciamiento génico en la memoria espacial, las interneuronas positivas para la parvalbúmina (PV+) y la conectividad cerebral funcional, factores que están interconectados a través de la función de los circuitos neuronales inhibidores.

«En el alzhéimer, la disfunción de estos circuitos conduce al deterioro cognitivo, la desregulación emocional y la interrupción de la actividad de la red cerebral, que son aspectos clave de la progresión de la enfermedad. Además, en el estudio también examinamos su influencia en los marcadores neuroinflamatorios, en concreto, la astrogliosis, la microgliosis y la activación del inflamasoma», detalla la investigadora Almudena Chicote (UBNeuro y CIBERNED), primera autora del estudio.

Según lo descubierto en el estudio, cuando se reducen los niveles de RTP801 en astrocitos del modelo animal de alzhéimer, la hiperconectividad de estas redes cerebrales también disminuye. Por tanto, todo indicaría que la normalización de la expresión RTP801 ayudaría a restablecer una conectividad de la red del cerebro similar a la de los individuos sanos.

De izquierda a derecha, Albert Giralt, Jordi Alberch, Esther Pérez-Navarro, Cristina Malagelada, Manuel J. Rodríguez-Allué, Almudena Chicote, Guadalupe Soria, Lydia Mora, Pol Garcia Segura y Lea Michalke, del equipo de investigación. (Foto: UB)

Cambios metabólicos y neuronales

El equipo también ha descubierto que los niveles de GABA (un neurotransmisor esencial para inhibir la excitabilidad cerebral) están reducidos en los modelos animales de alzhéimer. Ahora bien, este estado puede revertirse parcialmente cuando se silencia la expresión de la proteína RTP801 en astrocitos. Estos cambios metabólicos se han relacionado con la pérdida de un tipo específico de interneuronas PV+ que sintetizan GABA en el hipocampo.

«Por tanto, el silenciamiento de la proteína RTP801 puede ayudar a revertir parte del daño a las interneuronas PV+ en el hipocampo, lo que podría ayudar a restaurar la producción adecuada de GABA y mejorar la función cerebral», detalla Almudena Chicote.

El estudio también sugiere que la conectividad aberrante de la red cerebral (la hiperconectividad o el aumento de la actividad de la red cerebral), observada en algunos modelos, podría explicarse por la toxicidad de la proteína RTP801 en las neuronas PV+ del hipocampo, que son productoras clave de GABA. «La reducción de RTP801 restauró parcialmente estas neuronas y mejoró los niveles de GABA», explica la investigadora.

El estudio se titula «Astrocytes, via RTP801, contribute to cognitive decline by disrupting GABAergic-regulated connectivity and driving neuroinflammation in an Alzheimer’s disease mouse model». Y se ha publicado en la revista académica Alzheimer's & Dementia.

Para el futuro, el equipo tiene previsto ampliar las líneas de investigación con el propósito de reforzar los descubrimientos in vitro y validar el uso del silenciamiento de la proteína RTP801 en futuras estrategias terapéuticas para abordar la enfermedad de Alzheimer.​ (Fuente: Universitat de Barcelona)