Método innovador para obtener ciclopéptidos con catálisis sostenible

En los últimos años la industria farmacéutica tiene un gran interés en alternativas mejoradas a las ‘moléculas pequeñas’ en la búsqueda de nuevos fármacos, y en esa línea estratégica el estudio de los compuestos ciclopeptídicos está experimentando un creciente desarrollo en el descubrimiento de fármacos, la química médica y la ciencia de los materiales.

“A diferencia de las moléculas ‘pequeñas’ tales como la aspirina o el ibuprofeno, las moléculas macrocíclicas son ensamblajes moleculares de gran tamaño y elevado peso molecular, que resultan de la agrupación de gran variedad de átomos”, explica el investigador Arkaitz Correa de la Facultad de Química de la Universidad del País Vasco (UPV/EHU). “En particular, los macrociclos peptídicos se constituyen de aminoácidos conectados de manera cíclica, lo que significa que los extremos de la cadena de aminoácidos están unidos, formando un anillo, y estos compuestos cíclicos han demostrado tener propiedades únicas frente a sus análogos lineales (no cíclicos) tales como gran permeabilidad celular, alta termoestabilidad y mayor resistencia a la degradación proteolítica enzimática, es decir, estos compuestos cíclicos tienen propiedades farmacocinéticas más adecuadas para ser efectivos agentes terapéuticos ya que traspasan las células de manera más efectiva y no se degradan rápidamente al ser ingeridos”.

La gran mayoría de los péptidos cíclicos clínicamente aprobados por la FDA (Food and Drug Administration, la Administración estadounidense de Alimentos y Medicamentos) se derivan de productos naturales, como antimicrobianos u hormonas peptídicas humanas. Sin embargo, sus análogos sintéticos también han encontrado un uso generalizado en química biológica, principalmente para dianas como las interacciones proteína-proteína, que no se pueden regular fácilmente con fármacos de moléculas pequeñas. ”Entre algunos de los ciclopéptidos más famosos se puede citar la vancomicina (comercializado por su potente actividad antibiótica), lanreotida (compuesto anticáncer) o una de las estructuras más conocidas históricamente por el contexto de su uso, la gramicidina S, un péptido cíclico descubierto a finales de la Segunda Guerra Mundial que fue rápidamente utilizado para la desinfección de heridas de bala durante dicha guerra. En este contexto, el desarrollo de herramientas innovadoras para sintetizar ciclopéptidos sigue siendo un gran desafío sintético por la complejidad estructural que presentan”, subraya el investigador.

En el grupo de investigación Catálisis Sostenible: Métodos y Computacional, de la Facultad de Química de la Universidad del País Vasco, han desarrollado un método innovador de acceso a ciclopéptidos con catálisis sostenible utilizando una sal de cobre muy barata y en presencia de aire como oxidante, es decir, condiciones muy atractivas desde un aspecto de la sostenibilidad ya que no utilizan oxidantes químicos tóxicos. El nuevo método supone un acceso innovador a este tipo de compuestos permitiendo preparar amplias familias de ciclopéptidos con estructuras desconocidas hasta la fecha. “A diferencia de los ciclopéptidos naturales que se componen únicamente de aminoácidos interconectados entre sí, nuestra estrategia se basa en incorporar un residuo de fenotiazina (compuesto heterocíclico nitrogenado de amplia presencia en medicina y con propiedades luminiscentes) para acceder así al compuesto macrocíclico correspondiente explotando su facilidad para experimentar procesos oxidativos y ser captado de manera intramolecular por un residuo del aminoácido tirosina, dando así lugar a la formación de la estructura cíclica”, explica Arkaitz Correa, investigador principal del proyecto.

De izquierda a derecha: Ibon Sasiain, Iván Pérez, Paula Andrade y Arkaitz Correa, del equipo de investigación y desarrollo. (Foto: Nagore Iraola / UPV/EHU)

De esta manera, este grupo de investigación ha preparado una nueva familia de compuestos ciclopeptídicos que incorporan un residuo no natural en su estructura y que creen que puede tener nuevas e interesantes propiedades. “Estamos en colaboración con diferentes grupos de investigación para estudiar si estos compuestos tienen propiedades luminiscentes y analizando también nuevos métodos para preparar ciclopéptidos. Conviene hacer hincapié en que nuestro grupo se centra principalmente en investigación básica, desarrollamos nuevas herramientas sintéticas sostenibles, es decir, diseñamos métodos que permiten acceder a compuestos conocidos de una manera más efectiva o para acceder, la mayoría de las veces, a compuestos desconocidos que no se pueden preparar con las estrategias de síntesis química tradicionales. De nuestros estudios fundamentales se derivan multitud de compuestos químicos que pueden tener propiedades nuevas e interesantes”, concluye el investigador.

En el estudio también han intervenido Iván Pérez-Cubero, Paula Andrade Sampedro e Ibon Sasiain, de la UPV/EHU.

El estudio se titula “Cu-Catalyzed C–H Phenothiazination toward the Assembly of Cyclopeptides”. Y se ha publicado en la revista académica ACS Catalysis. (Fuente: UPV/EHU)