Descifrando el origen de la Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta de forma progresiva a las neuronas motoras —las células que controlan los músculos voluntarios—, llevando con el tiempo a parálisis y, en la mayoría de los casos, al fallecimiento. Pese a los más de 150 años de investigación desde que fue descrita por primera vez por Jean‑Martin Charcot en 1874, su origen sigue siendo una de las grandes incógnitas de la neurología moderna.

1. ¿Qué entendemos por “origen” en ELA?

Cuando hablamos del “origen” de la ELA, estamos abordando varias capas que se superponen:

-Origen genético: las mutaciones hereditarias que predisponen a la enfermedad.

-Origen celular y molecular: los procesos internos de la neurona motora que fallan (proteínas mal plegadas, transporte celular, estrés oxidativo…).

-Origen anatómico: dónde comienza la lesión (por ejemplo, en la corteza motora, médula o jun­ción neuromuscular).

-Origen ambiental/epigenético: factores externos o modificadores que, junto con genética, explican por qué aparece la enfermedad en una persona y no en otra.

De esta forma, “origen” no implica que haya un solo “gatillo” claro, sino más bien una convergencia de múltiples vías que pueden desembocar en la ELA.

(Foto: PaulWicks/Wikimedia Commons)

2. Datos clave históricos y epidemiológicos

-El nombre “esclerosis lateral amiotrófica” se debe a Charcot, quien describió las lesiones de la médula espinal (las “columnas laterales” esclerosis) y la atrofia de los músculos (“amiotrófica”) en pacientes con debilidad progresiva.

-A nivel epidemiológico, se estima una incidencia de aproximadamente 2,2 casos por cada 100.000 personas-año en Europa.

-Hay diferencias geográficas importantes: en Asia Oriental o Sur Asia la incidencia es inferior (por ejemplo ~0,89 en Asia oriental) lo que sugiere que factores genéticos o ambientales pueden modular el riesgo en diferentes poblaciones.

-Durante décadas se consideró que solo el 10 % de los casos eran hereditarios (“familiares”) y el 90 % esporádicos, pero nuevas investigaciones indican que la participación genética puede ser mayor de lo que se pensaba.

3. La dimensión genética: ¿qué sabemos hasta ahora?

La genética de la ELA ha sido una de las áreas más activas de la investigación. Algunos puntos clave:

-Ya se han identificado más de 20 genes asociados con la ELA, entre los que destacan SOD1, C9orf72, TARDBP, FUS.

-Por ejemplo, mutaciones en SOD1 fueron identificadas en 1993 como causa de formas hereditarias de ELA.

-Estudios han encontrado que muchas personas con ELA considerada “esporádica” también portan mutaciones raras o dañinas, lo que sugiere que la genética podría estar implicada en más del tercio de los casos —y posiblemente más—.

-Un estudio del Project MinE, un esfuerzo internacional de secuenciación del genoma completo, ha permitido avanzar en el descubrimiento de variantes genéticas de riesgo.

Claves de interpretación:

-Aunque una mutación genética puede aumentar el riesgo, no siempre conduce a que la enfermedad se manifieste (penetrancia variable).

-Tener una mutación hereditaria (en los casos “familiares”) es la excepción, no la regla: la mayoría de los casos siguen siendo sin historial familiar claro.

-La genética ayuda a entender predisposición, pero no explica completamente por qué aparece la ELA en personas sin mutación conocida.

4. Mecanismos celulares y moleculares implicados

Más allá de los genes, ¿qué sucede dentro de las neuronas motoras que inicia este proceso degenerativo? Aquí algunos avances recientes:

-Se ha detectado que en las neuronas motoras de pacientes con ELA se acumulan proteínas mal plegadas, como TDP‑43, que normalmente deberían estar en el núcleo pero se desplazan al citoplasma. Este transporte alterado afecta la salud celular.

-Un estudio reciente del Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida) y la Universitat de Lleida ha mostrado que los complejos de poro nuclear —esos “agujeros de comunicación” que permiten el paso de moléculas entre el núcleo y el citoplasma— pueden fallar en la ELA, provocando que TDP-43 se escape del núcleo y se acumule en el citoplasma.

-Otro estudio ha apuntado que el daño quizá comienza no en la médula espinal, sino en las neuronas motoras superiores de la corteza cerebral (las llamadas células de Betz). Esto cambia la visión previa de que el origen estaba en las motoneuronas inferiores del tronco.

-En suma: la hipótesis actual es que existe una combinación de predisposición genética + desencadenantes celulares que alteran el transporte celular, el mantenimiento de proteínas, el estrés oxidativo y la vulnerabilidad de las neuronas motoras.

5. Factores ambientales y de riesgo: la otra pieza del rompecabezas

Dado que muchos casos de ELA no se explican únicamente por la genética, se investiga cómo los factores externos pueden actuar como detonantes o aceleradores:

-Estudios hallan que la incidencia de ELA varía según la región geográfica y población, lo que apunta a posibles causas ambientales (exposición a metales pesados, toxinas, estilo de vida, servicio militar, etc.).

-Aunque no hay consenso absoluto, se han identificado asociaciones estadísticas con: tabaquismo, traumatismos, ejercicio físico intenso, exposición a pesticidas. Sin embargo, ninguna de estas asociaciones ha demostrado causalidad clara aún.

-Investigaciones poblacionales sugieren que los factores genéticos explican parte del riesgo, y los factores ambientales el resto, en un modelo multifactorial (genética + medio ambiente).

Es importante matizar que tener un “factor de riesgo” no significa que se desarrollará la enfermedad, ni que se puede predecir con certeza. La ELA probablemente requiere varios golpes sobre un tejido ya vulnerable.

6. ¿Dónde “comienza” la ELA anatómicamente?

Una de las preguntas intrigantes es: ¿cuál es el sitio de inicio de la ELA?

-Tradicionalmente se pensó que la degeneración comenzaba en las motoneuronas inferiores (médula espinal) o en la jun­ción neuromuscular, y luego se extendía.

-Sin embargo, un estudio del Cedars‑Sinai Medical Center (EEUU) ha mostrado que en modelos animales la mutación causante de ELA, si se elimina solo de la corteza motora (neuronas superiores), el inicio y progresión de la enfermedad se ralentiza significativamente. Esto sugiere que la corteza cere­bral podría ser un punto de origen crítico.

-Además, existe la teoría de que la enfermedad podría comenzar localmente en unas pocas neuronas y luego propagarse, en un mecanismo similar al de algunas enfermedades priónicas o tau-patías.

Este desplazamiento del foco anatómico hacia la corteza cerebral tiene implicaciones importantes para el diagnóstico precoz y la investigación terapéutica.

7. Implicaciones para investigación y tratamiento

Comprender el origen de la ELA no es solo un ejercicio intelectual: tiene consecuencias directas para cómo se aborda la enfermedad.

-Si la predisposición genética es mayor de lo que se pensaba, el cribado genético y la identificación temprana podrían permitir intervenciones más precoces.

-Si los complejos de poro nuclear o TDP-43 son piezas clave en el mecanismo, entonces terapias dirigidas a mejorar el transporte nuclear, reducir agregados proteicos o prevenir estrés oxidativo cobran mayor relevancia —lo que de hecho ya se está investigando.

-El hecho de que la ELA pueda iniciar en la corteza cerebral sugiere que biomarcadores tempranos (por ejemplo en imágenes cerebrales o líquido cefalorraquídeo) podrían detectar la enfermedad antes de que los síntomas aparezcan, lo cual es clave para terapias que actúen cuando todavía hay neuronas que salvar.

-Finalmente, reconocer la dimensión ambiental/genética/híbrida implica que la prevención —aunque limitada en el caso de la ELA— podría ganar relevancia si se identifican factores modificables de riesgo.