Dos “guardianes epigenéticos” protegen la identidad de las neuronas

Las neuronas son células altamente especializadas, y su correcto funcionamiento depende de que conserven su identidad a lo largo de toda la vida. Ahora, unos científicos han identificado en ratones un mecanismo que protege la identidad de las neuronas: dos enzimas, unas proteínas que actúan como una herramienta biológica que acelera las reacciones químicas en nuestro cuerpo, interactúan para trabajar como auténticos guardianes epigenéticos. Su función es silenciar los genes que no corresponden a las neuronas y mantener activas únicamente las instrucciones genéticas adecuadas.

Este estudio es obra de un equipo del Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, en España todas estas instituciones.

Para llevar a cabo este estudio, el equipo del laboratorio Mecanismos transcripcionales y epigenéticos de la plasticidad neuronal del IN utilizó un modelo de ratón en el que eliminaron simultáneamente los genes que expresan las enzimas KDM1A y KDM5C en neuronas del cerebro adulto. Esto les permitió estudiar qué ocurre cuando se pierde este control epigenético en neuronas maduras, y no solo durante su desarrollo. La epigenética es una rama de la biología que estudia cómo ciertos factores pueden encender o apagar genes sin cambiar el ADN.

“Lo sorprendente es que la acción conjunta de estas dos enzimas va más allá de la suma de sus efectos individuales”, señala Ángel Barco, director del laboratorio que lidera el estudio. “Cuando ambas fallan, las neuronas empiezan a expresar genes que no les corresponden, con consecuencias negativas para la memoria, la capacidad de aprendizaje y la regulación de la ansiedad del animal”, describe.

Mediante un enfoque multidisciplinar, el equipo investigador observó que la pérdida de ambas enzimas altera profundamente el paisaje epigenético de la neurona: numerosas regiones del genoma acumulaban una marca epigenética asociada a genes activos en zonas que deberían permanecer inactivas. Además, detectaron una desorganización en la estructura tridimensional del genoma neuronal. Estos cambios se traducen en alteraciones en la fisiología de las neuronas, como una mayor excitabilidad, que repercuten negativamente en el comportamiento y en las capacidades cognitivas de los ratones.

Núcleo de una neurona de un ratón normal (izquierda) y de un ratón en el que se han eliminado las enzimas KDM1A y KDM5C. Se muestra la señal de ADN (gris) y una marca epigenética (en color) asociada a un efecto de represión. (Imagen: IN / CSIC / UMH)

Entender los trastornos neurológicos

Estos resultados suponen un avance para entender el origen de los trastornos neurológicos asociados a la discapacidad intelectual causados por mutaciones en reguladores epigenéticos. “Comprender cómo interaccionan estas enzimas no solo nos ayuda a descifrar la biología de las neuronas, sino también a identificar posibles mecanismos implicados en enfermedades neurológicas”, destaca Juan Paraíso Luna, investigador postdoctoral en el IN y coautor del estudio.

Este estudio complementa trabajos previos del mismo laboratorio, que ya habían demostrado la relevancia de cada una de estas enzimas por separado: KDM1A, esencial para preservar la organización tridimensional del genoma y prevenir su deterioro asociado al envejecimiento; y KDM5C, necesaria para evitar transcripciones erróneas y afinar la respuesta de las neuronas a los estímulos.

La novedad ahora es que ambas proteínas cooperan para preservar la identidad neuronal. “Las mutaciones en los genes de KDM1A y KDM5C se han asociado en humanos con discapacidad intelectual y otros trastornos neurológicos, por lo que este trabajo abre una ventana a nuevas investigaciones que nos pueden ayudar a profundizar en el origen de ciertas enfermedades del cerebro”, concluye Barco.

Este trabajo ha sido posible gracias a la colaboración con el grupo del catedrático del Área de Fisiología de la UMH Emilio Geijo y a la financiación de La Marató de TV3, la Agencia Estatal de Investigación, la Generalitat Valenciana y la Fundación “LaCaixa”.

El estudio se titula “Cooperative control of neuron-specific repressive chromatin states by intellectual-disability-linked KDM1A and KDM5C demethylases”. Ana M. Martín-González, del IN, es la primera firmante. El estudio se ha publicado en la revista académica Cell Reports. (Fuente: IN / CSIC / UMH)