Logran revertir el alzhéimer en ratones usando nanopartículas

Unos científicos han demostrado una estrategia basada en nanotecnología que revierte la enfermedad de Alzheimer en ratones. A diferencia de la nanomedicina convencional, que se basa en nanopartículas como portadoras de moléculas terapéuticas, este enfoque emplea nanopartículas que son bioactivas en sí mismas: "fármacos supramoleculares". En vez de actuar directamente en las neuronas, la terapia restaura la función adecuada de la barrera hematoencefálica, el “guardián vascular” que regula el entorno del cerebro. Al reparar esta interfaz crítica, los investigadores lograron revertir la patología de la enfermedad de Alzheimer en modelos animales.

El logro es obra de un equipo codirigido desde el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y la Universidad de Sichuan en China, en colaboración con investigadores del Reino Unido.

El cerebro es el órgano más “caro” del cuerpo en cuanto a gasto energético, ya que consume el 20% de la energía en adultos y hasta el 60% en niños. Esta energía llega a través de un vasto suministro de sangre, asegurado por un sistema vascular único y denso. La salud vascular del cerebro se ve afectada por enfermedades como la de Alzheimer y otras.

La barrera hematoencefálica es una barrera celular y fisiológica que separa el cerebro del flujo sanguíneo para protegerlo de peligros externos como patógenos o toxinas. El equipo de investigación demostró que actuar del modo adecuado sobre cierto mecanismo permite que las "proteínas de desecho" indeseadas producidas en el cerebro atraviesen esta barrera y se eliminen en el flujo sanguíneo correctamente. En la enfermedad de Alzheimer, la principal proteína "de desecho" es la amiloide-β (Aβ), cuya acumulación perjudica el funcionamiento normal de las neuronas.

Los investigadores utilizaron modelos de ratón que están programados genéticamente para producir mayores cantidades de proteína Aβ y desarrollar un deterioro cognitivo significativo que imita la patología del Alzheimer. Administraron solo 3 dosis de los fármacos supramoleculares y posteriormente monitorearon regularmente la evolución de la enfermedad. "Solo una hora después de la inyección observamos una reducción del 50-60% en la cantidad de Aβ dentro del cerebro", explica Junyang Chen, primer coautor del estudio, investigador del Hospital West China de la Universidad de Sichuan y estudiante de doctorado del University College de Londres (UCL) en el Reino Unido.

Dos imágenes de microscopía de fluorescencia basada en hoja de luz de cerebro de ratón. En cada caso, se analizó el cerebro para ver la cantidad de acumulación de placas Aβ. En color rojo: placas Aβ. En verde: vasos sanguíneos de la barrera hematoencefálica. A la izquierda: 12 horas después de NO haber sido tratado con nanopartículas. A la derecha: 12 horas después de haber sido tratado con nanopartículas. (Imágenes: IBEC)

Los datos más llamativos fueron los efectos terapéuticos. Los investigadores realizaron varios experimentos para analizar el comportamiento de los animales y medir el deterioro de la memoria durante varios meses, cubriendo todas las etapas de la enfermedad. En uno de los experimentos, trataron a un ratón de 12 meses (equivalente a un humano de 60 años) con las nanopartículas y analizaron su comportamiento después de 6 meses. El resultado fue impresionante: el animal, de 18 meses (comparable a un humano de 90 años), había recuperado el comportamiento de un ratón sano.

"El efecto a largo plazo proviene de la restauración del sistema vascular del cerebro. Creemos que funciona como una cascada: cuando se acumulan especies tóxicas como la beta amiloide (Aβ), la enfermedad progresa. Pero una vez que la vascularización puede funcionar nuevamente, empieza a eliminar Aβ y otras moléculas dañinas, lo que permite que todo el sistema recupere su equilibrio. Lo más relevante es que nuestras nanopartículas actúan como un fármaco y parecen activar un mecanismo de retroalimentación que devuelve esta vía de eliminación a niveles normales", explica Giuseppe Battaglia, profesor contratado por la Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados (ICREA) en el IBEC, investigador principal del Grupo de Biónica Molecular y coautor del estudio.

Eliminación de amiloide-β del cerebro

En la enfermedad de Alzheimer, uno de los problemas clave es que el sistema natural de eliminación del cerebro para toxinas como la proteína amiloide-β deja de funcionar correctamente. Normalmente, la proteína LRP1 actúa como un guardián molecular: reconoce Aβ, se une a ella por ligandos y la transporta a través de la barrera hematoencefálica hacia el torrente sanguíneo, donde se puede eliminar. Pero este sistema es frágil. Si LRP1 se une a demasiada a Aβ y con demasiada fuerza, el transporte se obstruye y la proteína misma se degrada dentro de las células de barrera hematoencefálica, dejando menos LRP1 "portadores" disponibles. Por otro lado, si se une a muy poca Aβ, la señal es demasiado débil para activar el transporte. En ambos casos, el resultado es el mismo: Aβ se acumula dentro del cerebro.

Los fármacos supramoleculares desarrollados en este trabajo actúan como un interruptor que restablece el sistema. Al imitar los ligandos de LRP1, pueden unirse a Aβ, cruzar la barrera hematoencefálica e iniciar el proceso de eliminación de especies tóxicas del cerebro. De esta manera ayudan a restaurar el papel natural del sistema vascular como vía de limpieza de desechos y restablecen su función adecuada.

Nanopartículas para tratar el Alzheimer

En este estudio, los investigadores introducen nanopartículas que actúan como fármacos supramoleculares, agentes terapéuticos por sí solos en lugar de portadores de medicamentos. Diseñadas con un enfoque de ingeniería molecular bottom-up (de abajo arriba), estas nanopartículas combinan un control de tamaño preciso con un número definido de ligandos en la superficie, creando una plataforma multivalente capaz de interactuar con los receptores celulares de una manera muy específica. Al participar en el tráfico de receptores en la membrana celular, abren una forma única y novedosa de modular la función del receptor. Esta precisión no solo permite la eliminación efectiva de la proteína amiloide-β del cerebro, sino que también restaura el equilibrio del sistema vascular que mantiene una función cerebral saludable.

Esta innovadora propuesta de terapia ofrece una vía prometedora para desarrollar intervenciones clínicas efectivas, abordar las contribuciones vasculares a la enfermedad de Alzheimer y, en última instancia, mejorar los resultados de los pacientes. «Nuestro estudio demostró una notable eficacia para lograr una rápida eliminación de Aβ, restaurar la función saludable en la barrera hematoencefálica y conducir a una sorprendente reversión de la patología del Alzheimer», concluye Lorena Ruiz Pérez, investigadora del grupo de Biónica Molecular del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y profesora adjunta Serra Hunter de la Universidad de Barcelona (UB).

El estudio se titula “Multivalent modulation of endothelial LRP1 induces fast neurovascular amyloid-β clearance and cognitive function improvement in Alzheimer’s disease models”. Y se ha publicado en la revista académica Signal Transduction and Targeted Therapy. (Fuente: IBEC)