Mecanismo inesperado que influye en la acción de los estrógenos

Los estrógenos, la principal hormona sexual femenina aunque con funciones también en hombres, intervienen en un sinfín de procesos (por eso cambia tanto el cuerpo en la menopausia). Esto es así porque los estrógenos regulan cientos de genes. Un nuevo estudio desvela ahora detalles de cómo lo hacen, profundizando hasta el núcleo de la célula y revelando que la acción de los estrógenos depende de una propiedad física del ADN: su capacidad para retorcerse o superenrollarse.

El estudio es obra de un equipo liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) en España.

“Hemos descubierto que la forma en que se enrolla y desenrolla la molécula de ADN, su topología, es clave para que las células respondan a los estrógenos”, explica el investigador del CNIO Felipe Cortés, coautor del estudio.

También son autores del trabajo José Terrón Bautista, ahora investigador postdoctoral en el Centro Helmholtz de Múnich en Alemania; y Gonzalo Millán-Zambrano, del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa (CABIMER) adscrito a la Universidad de Sevilla, al CSIC y a la Universidad Pablo de Olavide.

“Cuando llegan los estrógenos, unas enzimas llamadas topoisomerasas regulan el enrollamiento del ADN, y con ello controlan la activación de los genes necesarios para que la célula responda a las hormonas”, explica Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO.

Son procesos que ocurren en minutos. Dentro de nuestras células, en el núcleo, la molécula de ADN está continuamente cambiando de configuración, retorciéndose y desplegándose más o menos, y eso contribuye a que los genes puedan ser activados o no.

Cómo activar el gen adecuado en el momento adecuado

La información genética codificada en el ADN de cada uno de nosotros (nuestro genoma) está formada por una secuencia de piezas químicas diferentes (representadas normalmente como letras: A, T, C, G). Dicha secuencia de ADN es igual en todas las células de un organismo, pero cada tipo de célula lee partes distintas de la molécula de ADN (los genes) en momentos distintos, y por eso hay tejidos y órganos diferentes.

En otras palabras, cada célula controla cuidadosamente qué genes lee (‘activa’ o ‘expresa’) en cada momento.

Uno de los principales cambios de paradigma en esta área deriva del hallazgo, en años recientes, de que la información en el genoma está codificada en tres dimensiones. Es decir: la forma 3D del genoma influye en qué genes se expresan en qué momento.

El núcleo de la célula, que mide milésimas de milímetro de diámetro, alberga el ADN, que desenrollado mide dos metros (en el caso humano). El ADN está por tanto densamente plegado, pero no como un amasijo cualquiera de cables sino con un orden muy estricto. Esto hace posible que regiones de ADN linealmente alejadas entren en contacto, y es esa proximidad física la que activa y desactiva genes. Que el ADN esté bien plegado es tan importante que si hay fallos aparecen enfermedades, entre ellas el cáncer.

Entender este proceso es un área de investigación que avanza rápido. “El plegamiento del ADN determina cómo la célula lee e interpreta la información del genoma. Empezamos a entender cómo esta organización tridimensional influye en la actividad de los genes”, señala Cortés.

Estrógenos, activación de genes y ‘superenrollamiento’ del ADN

Los estrógenos actúan como señales químicas que modifican la expresión de cientos de genes, relacionados con reproducción, metabolismo, crecimiento celular, diferenciación y supervivencia.

El nuevo estudio muestra que esta función de los estrógenos depende directamente de cambios físicos en el plegamiento del ADN, cambios mediados por las enzimas topoisomerasas.

“Hallamos que, en presencia de estrógenos, las topoisomerasas modifican el enrollamiento del ADN, y así controlan la activación de los genes diana”, explica Cortes.

Específicamente, las topoisomerasas modifican el superenrollamiento del ADN, el fenómeno por el cual la molécula se retuerce sobre sí misma como cuando un cable de los antiguos teléfonos, tras un cierto número de giros, se superenrolla espontáneamente para aliviar la tensión física de la torsión.

Enzimas que regulan el superenrollamiento para regular expresión de genes

“Los cambios en el superenrollamiento inducidos por las topoisomerasas afectan a la organización tridimensional del genoma y por tanto a cómo se tocan entre sí distintas regiones reguladoras; estos contactos son esenciales para activar los genes de respuesta a estrógenos”, señala el investigador del CNIO.

En resumen, “demostramos que la forma en que se retuerce el ADN es una capa de regulación de la expresión génica que había pasado inadvertida. Hasta ahora se pensaba que las topoisomerasas simplemente eliminaban tensiones del ADN; nuestro trabajo muestra que, al menos en la respuesta a estrógenos, ocurre lo contrario: la célula genera y modula activamente esas tensiones para favorecer contactos que estimulan la activación de los genes”.

Infografía sobre la estructura 3-D del genoma. (Imagen: CireniaSketches CNIO)

Relación con el cáncer de mama

El estudio tiene relación, aunque no inmediata, con el tratamiento del cáncer. Muchos cánceres de mama necesitan los estrógenos para crecer, y los tratamientos habituales actúan bloqueando esa señal hormonal. Además, los inhibidores de topoisomerasas, que afectan directamente a la topología del ADN, también se emplean en el tratamiento de diversos tumores, en ocasiones en combinación con terapias hormonales.

“Nuestros resultados muestran que la forma en la que el ADN se enrolla influye directamente en cómo las células responden a los estrógenos. Esto sugiere que la señalización hormonal y las topoisomerasas, tradicionalmente consideradas dianas terapéuticas independientes, están en realidad funcionalmente conectadas, lo que podría ayudar a explicar mecanismos de resistencia y contribuir al diseño de terapias más personalizadas y eficaces”, indica Cortés.

El estudio se titula “TOP2B modulates DNA supercoiling and chromatin contacts during transcriptional induction”. Y se ha publicado en la revista académica Science Advances. (Fuente: CNIO)