Nuevas vías para el tratamiento de la cirrosis

La cirrosis hepática es una enfermedad grave y progresiva en la que el tejido del hígado se va cicatrizando hasta perder su estructura y su función. A nivel mundial, se estima que la sufren más de un millón de personas y se asocia con aproximadamente el 2,4 por ciento de todas las muertes, lo que da una idea de su enorme impacto sanitario. En España, la cirrosis es causa de fallecimiento en alrededor de 5 personas por cada 100.000 habitantes, tanto en hombres como en mujeres. “Más allá de la mortalidad, la cirrosis hepática conlleva muchas complicaciones (infecciones, hemorragias, deterioro cognitivo o pérdida de autonomía) que afectan profundamente a la calidad de vida de quienes la padecen.

Unos científicos han conseguido identificar un mecanismo inflamatorio que es culpable en buena parte del daño hepático provocado por la cirrosis. Y también han encontrado una estrategia eficaz para reducir el daño estructural del hígado y mejorar la función de los vasos sanguíneos hepáticos, al menos en ratones.

Rubén Francés Guarinos, jefe del Grupo de Inmunobiología Hepática e Intestinal así como profesor del Departamento de Medicina Clínica de la Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) en España, ha liderado el estudio, realizado en colaboración con el Instituto de Investigación, Desarrollo e Innovación en Biotecnología Sanitaria de Elche (IDiBE), el grupo de Biología Vascular Hepática del Hospital Clínic de Barcelona y el Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD), en España.

Miembros del Grupo de Inmunobiología Hepática e Intestinal. (Foto: Universidad Miguel Hernández de Elche (UMH) / Grupo de Inmunobiología Hepática e Intestinal. CC BY)

“Nuestro objetivo principal era entender el papel del Factor Activador de Plaquetas (PAF) y de su receptor (PAF-R) en el contexto de la cirrosis hepática, una enfermedad caracterizada por un daño progresivo del hígado, acompañado de una inflamación crónica intensa”, explica Francés. Además, en el estudio se evaluó si bloquear la acción de esta molécula inflamatoria podría constituir una estrategia eficaz para mejorar la función del hígado cirrótico.

El profesor de la UMH explica que, a día de hoy, las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas y, en muchos casos, se centran en tratar las consecuencias más que en corregir los mecanismos biológicos que impulsan el daño hepático. De ahí la necesidad de estudios que ayuden a comprender mejor los procesos que sostienen la enfermedad y a abrir nuevas vías de intervención más eficaces.

Para ello, los investigadores compararon distintos tratamientos experimentales tanto en muestras de tejido sano como en tejido hepático. En concreto, administraron un antagonista del PAF, el compuesto BN-52021, cuya función es bloquear el receptor PAF-R, así como un inhibidor denominado Aza, que actúa modificando el control genético del receptor. El estudio incluyó análisis avanzados, como el examen de la metilación del ADN, con el objetivo de entender por qué el receptor PAF-R aumenta de forma anómala en la cirrosis.

El trabajo se llevó a cabo en muestras de pacientes con cirrosis, para confirmar la relevancia del mecanismo en humanos, así como en un modelo experimental de ratón con daño hepático. Los análisis se centraron especialmente en las células inmunitarias del hígado, conocidas como macrófagos hepáticos o células de Kupffer, que desempeñan un papel clave en la respuesta inflamatoria.

El principal hallazgo del estudio es que el aumento del receptor PAF-R en estas células inflamatorias se debe a un mecanismo de control epigenético. En la cirrosis, se produce una desmetilación del promotor del gen que codifica el receptor PAF-R, lo que implica la eliminación de una marca química que normalmente limita su expresión. Como consecuencia, el gen se activa de forma exagerada, aumenta el número de receptores PAF-R y se amplifican la inflamación y el daño hepático.

Los resultados del estudio muestran, además, que el tratamiento con el antagonista del PAF (BN-52021) es eficaz para reducir el daño estructural del hígado y mejorar la función de los vasos sanguíneos hepáticos en los ratones cirróticos. Este tratamiento también contribuye a reequilibrar la respuesta inmunitaria e inflamatoria en el hígado.

“En conjunto, estos hallazgos sugieren que los fármacos capaces de bloquear la acción del PAF, como el BN-52021, podrían constituir una nueva línea de tratamiento para la cirrosis hepática”, concluye el investigador de la UMH Enrique Ángel Gomis, coautor del estudio. Asimismo, abren la puerta al desarrollo de terapias dirigidas a corregir los mecanismos epigenéticos que regulan el receptor PAF-R, con el objetivo de controlar la inflamación y el daño hepático desde su origen molecular.

El estudio se titula “Antagonizing epigenetically controlled PAF/PAF-R pathway improves liver function during experimental cirrhosis”. Y se ha publicado en la revista académica Biomedicine & Pharmacotherapy. (Fuente: UMH)