Variante genética asociada a un mayor riesgo de sufrir COVID-19 grave

Una de las grandes incógnitas que dejó la pandemia provocada por el coronavirus SARS‑CoV‑2 fue por qué una enfermedad respiratoria como la COVID‑19, generalmente leve en la mayoría de los casos, provocó cuadros muy graves en determinadas personas sin patologías previas conocidas y aparentemente sanas, incluida gente joven. Ahora un estudio reciente aporta datos nuevos y reveladores, al identificar una variante genética frecuente que puede aumentar el riesgo de desarrollar COVID‑19 grave.

El estudio lo ha llevado a cabo un equipo liderado desde el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) en España,

Los autores de este estudio han identificado una variante frecuente y heredable (lo que en genética se denomina polimorfismo) en un gen denominado OAS1, que altera de manera nociva la vía celular encargada de detectar al coronavirus SARS‑CoV‑2 y activar la defensa antiviral inicial, un mecanismo que también modula la inflamación. Esta variante, por tanto, incrementa la probabilidad de que la infección por SARS‑CoV‑2 derive en un cuadro más severo. OAS1 participa en una vía de defensa antiviral innata, presente no solo en las células del sistema inmune, sino también en muchos otros tipos celulares capaces de detectar el material genético del virus para poner en marcha una primera línea de contención.

En situaciones normales, el gen OAS1 produce una proteína capaz de reconocer señales del coronavirus y activar otra proteína, llamada RNasa L, que destruye el material genético (ARN) del coronavirus, dificultando su multiplicación en el organismo. Aunque esta respuesta no elimina por completo la infección, actúa como un freno inicial que limita la expansión del virus en las primeras fases.

Entre las distintas versiones del gen OAS1 presentes en la población, el equipo ha identificado una que reduce la eficacia de esta primera respuesta defensiva de las células. Cuando una persona hereda dos copias iguales de esta variante (conocida como rs10774671), su organismo produce únicamente la versión menos eficaz de la proteína OAS1 para frenar la replicación del virus. Por este motivo, quienes tienen esta combinación genética presentan un riesgo mayor de evolucionar hacia una COVID‑19 grave.

Aunque este resultado ayuda a entender parte de la variabilidad clínica, los investigadores subrayan que no existe una causa genética única que explique por qué algunos adultos jóvenes y sin patologías previas desarrollaron cuadros graves durante la pandemia. La variante analizada (el polimorfismo rs10774671 del gen OAS1) modula el riesgo, pero no lo determina. En realidad, su efecto depende también de factores como la edad, el sexo o la etnia.

Sin embargo, esto no implica, subrayan los autores del estudio, que las personas con esta variante desarrollen necesariamente la forma enfermedad severa de la enfermedad, sino que su respuesta antiviral inicial podría ser menos eficiente. El investigador Jordi Pérez‑Tur, del Instituto de Biomedicina de Valencia (IBV) dependiente del CSIC, lo resume así: “Nuestro trabajo sugiere que esto se debe probablemente a que la proteína OAS1 codificada por este polimorfismo inhibe de forma menos eficiente la replicación del virus SARS‑CoV‑2”. En genética, un polimorfismo es una variación en la secuencia del ADN de un gen presente en más del 1% de la población.

Imagen captada mediante microscopio electrónico de barrido, y luego reprocesada en colores, en la cual puede verse una célula humana moribunda atacada por partículas víricas del SARS‑CoV‑2 (en color rosa). (Imagen: NIAID / NIH)

Variantes habituales y ultrarraras

Para llegar a esta conclusión, el equipo analizó muestras genéticas de 342 pacientes con edades comprendidas entre los 18 y 65 años que habían pasado la infección por SARS‑CoV‑2. Sus genomas se secuenciaron para identificar tanto variantes poco frecuentes (las llamadas variantes ultrarraras, que aparecen en muy pocas personas) como polimorfismos habituales en los genes OAS1, OAS2 y OAS3, implicados en la respuesta temprana del organismo frente al virus.

Para comprender cómo afectan estas variantes al funcionamiento de la vía antiviral, los investigadores combinaron el análisis genético con experimentos en células humanas y con ratones modificados genéticamente que carecen del gen OAS3. Este enfoque permitió observar de forma controlada qué ocurre cuando parte de esta vía defensiva no está operativa.

Los resultados en modelos animales fueron esclarecedores: “Los ratones deficientes en el gen OAS3 presentaban un aumento en los niveles de citoquinas implicadas en inducir respuestas inflamatorias después de la infección”, explica Marta L. De Diego, del Centro Nacional de Biotecnología (CNB) adscrito al CSIC. Las citoquinas son moléculas que utilizan las células para coordinar la respuesta inmunitaria, pero cuando se producen en exceso pueden contribuir a una inflamación descontrolada. La investigadora añade que estos experimentos sugieren que la proteína OAS3 actúa moderando (regulando a la baja, en términos científicos) esas respuestas inflamatorias.

Estos resultados señalan que OAS3 actúa como un freno natural de la inflamación, ayudando a evitar respuestas inmunitarias excesivas tras la infección. Sin embargo, a diferencia del polimorfismo frecuente en OAS1, las variantes de OAS3 estudiadas no parecen modificar de forma significativa el riesgo de desarrollar COVID‑19 grave, sino más bien influir en cómo se regula la inflamación durante la infección.

Factores de vulnerabilidad

El estudio encaja con líneas de investigación previas que ya señalaban que los genes de la familia OAS podían influir en la evolución clínica de la COVID‑19. Los nuevos datos confirman que la variante estudiada de OAS1 (rs10774671) desempeña un papel relevante en la gravedad, mientras que las variantes ultrarraras identificadas en el estudio tienen, en conjunto, un impacto mucho menor sobre la patología respiratoria, incluso aunque puedan modificar en el laboratorio la activación de la enzima RNasa L., que destruye el material genético del virus, dificultando su multiplicación. Como resume Anna M. Planas, del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IIBB) del CSIC: “Este polimorfismo influye en la gravedad de la COVID‑19, mientras que otras variantes más raras de OAS, previamente consideradas más decisivas, parecen ser menos relevantes en la patología respiratoria”. Y destaca que: “Tener ese polimorfismo no implica necesariamente que se desarrollará un cuadro grave; solo significa que aumenta el riesgo”. El factor genético, subrayan los autores del estudio, funciona como un elemento que modula la respuesta antiviral, no como un determinante absoluto.

Comprender cómo la genética influye en la respuesta al SARS‑CoV‑2 es fundamental tanto para identificar posibles factores de vulnerabilidad como para orientar diagnósticos y estrategias de prevención ante futuras emergencias sanitarias. Este polimorfismo, presente en aproximadamente una de cada cinco personas, tiene además un origen evolutivo antiguo (de origen neandertal, según señalan los investigadores), lo que añade interés científico, pero no implica que quienes lo portan sean especialmente vulnerables. Simplemente muestra cómo la historia genética de la humanidad puede influir, de forma sutil, en la manera en la que nuestro cuerpo reacciona ante virus actuales.

Este trabajo ha sido liderado por Anna Maria Planas, Jordi Pérez‑Tur y Marta L. De Diego. El equipo reúne a más de medio centenar de especialistas de 32 instituciones, entre ellas el Hospital Clínic de Barcelona, el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona, el Hospital Mútua de Terrassa, el Hospital General Universitario de Alicante, el Hospital La Fe de Valencia y los biobancos del Clínic de Barcelona y de Salud Pública de FISABIO, además del consorcio internacional COVID Human Genetic Effort.

El estudio se titula “OAS1 and OAS3 genetic variants enhance inflammatory responses to SARS-CoV-2”. Y se ha publicado en la revista académica iScience. (Fuente: CSIC)