Miles de variantes genéticas, muchas ocultas, intervienen en la epilepsia

Hay enfermedades que guardan sus secretos con una obstinación inesperadamente férrea. La epilepsia es una de ellas. Una minirrevisión de resultados de estudios, publicada recientemente en la revista académica Genomic Psychiatry, sintetiza el panorama en rápida expansión de la investigación genética molecular sobre las epilepsias comunes, reuniendo evidencias de estudios de asociación de genoma completo, proyectos de secuenciación del exoma completo y modelos estadísticos avanzados, en un intento de aclarar la arquitectura poligénica que sostiene estos heterogéneos trastornos neurológicos.

La revisión, dirigida por el Dr. Olav B. Smeland del Centro de Psiquiatría de Precisión del Hospital Universitario de Oslo y la Universidad de Oslo, en Noruega, traza un retrato detallado de un paisaje genético mucho más intrincado de lo que los primeros estudios en gemelos llegaron a sugerir.

La epilepsia no es una sola enfermedad. Es una constelación de trastornos convulsivos que afecta a aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo y conlleva mayor mortalidad, comorbilidad psiquiátrica y, en aproximadamente un tercio de los pacientes, resistencia a los medicamentos existentes. ¿Qué determina quién desarrolla epilepsia, qué subtipo emerge y quién responde al tratamiento? Esas preguntas han impulsado la investigación genética a lo largo de dos vías paralelas durante décadas. Una ha dado resultados notables: los estudios sobre epilepsias monogénicas graves, como las encefalopatías del desarrollo y epilépticas, han identificado más de mil genes implicados. La otra vía, centrada en las epilepsias comunes, incluidas la epilepsia generalizada genética y la epilepsia focal, ha avanzado con más lentitud, obstaculizada por la enorme complejidad de la herencia poligénica.

Recreación artística de células cerebrales y ADN. (Ilustración: Amazings / NCYT)

Los estudios en gemelos sientan las bases

La revisión remonta el hilo de las evidencias hasta los estudios en gemelos de la década de 1930, que demostraron por primera vez tasas de concordancia más elevadas para la epilepsia entre gemelos monocigóticos en comparación con los dicigóticos. El estudio más amplio de este tipo, que abarcó 47 626 pares de gemelos, encontró una concordancia del 28% en gemelos monocigóticos frente al 7% en dicigóticos. Sin embargo, las cifras divergen aún más cuando se examinan los subtipos de epilepsia por separado. En la epilepsia generalizada genética, la concordancia monocigótica alcanzó el 77% y la dicigótica fue del 35%; en la epilepsia focal, esas cifras descendieron al 40% y al 3%, respectivamente. ¿Cómo pueden dos categorías amplias de un mismo trastorno exhibir patrones de herencia tan profundamente distintos? Esa pregunta anima gran parte de lo que sigue en la revisión.

Los métodos moleculares modernos han cuantificado esta heredabilidad en una moneda diferente. Se estima que la heredabilidad de los SNPs, es decir, la fracción de variación fenotípica atribuible a variantes genéticas comunes, es aproximadamente tres veces mayor en la epilepsia generalizada genética que en la epilepsia focal. Subtipos específicos como la epilepsia mioclónica juvenil y la epilepsia de ausencia infantil presentan estimaciones de heredabilidad incluso más elevadas, lo que subraya que la precisión diagnóstica es de enorme importancia en la investigación genética.

Las variantes raras cuentan una historia diferente, pero convergente

La revisión describe cómo las variantes genéticas raras, aquellas con una frecuencia alélica minoritaria inferior al 1%, también contribuyen al riesgo de epilepsia, aunque están presentes solo en una minoría de casos. Un estudio con 13 420 casos de epilepsia demostró una mayor carga de variantes en el número de copias en todos los tipos de epilepsia común en comparación con los controles, siendo la epilepsia generalizada genética la que presentó la mayor carga. Las deleciones recurrentes en el locus 15q13.3 emergieron como el factor de riesgo más potente para la epilepsia generalizada genética, con una tasa de probabilidades de 36,04. Que una sola deleción cromosómica pueda tener tanto peso en una afección configurada por miles de variantes parece, a primera vista, paradójico. La respuesta es que sí puede, aunque solo en una pequeña fracción de los pacientes.

Los estudios de secuenciación del exoma completo han identificado variantes ultrarraras que truncan proteínas en genes que codifican componentes del complejo GATOR1, un regulador negativo de la vía mTORC1, como contribuyentes sólidos al riesgo de epilepsia focal no adquirida. Lo que hace especialmente convincentes estos hallazgos, como señalan los autores de la revisión, es la convergencia entre las señales de variantes raras y comunes. Genes como DEPDC5, NPRL3, SCN1A y SCN8A aparecen tanto en los análisis de variantes raras como en los estudios de asociación de variantes comunes, apuntando hacia vías biológicas compartidas que involucran la función de los canales iónicos, la excitabilidad sináptica y el equilibrio excitador-inhibidor.

El panorama de las variantes comunes se amplía

El mayor estudio de asociación de genoma completo sobre epilepsias comunes hasta la fecha, realizado por la Liga Internacional contra la Epilepsia con 29 944 casos y 52 538 controles, identificó 26 loci con significación en todo el genoma. La distribución fue llamativamente asimétrica. Veintidós loci se asociaron con la epilepsia generalizada genética a partir de solo 7407 casos, mientras que la epilepsia focal, a pesar de contar con más del doble de casos (16 384), no arrojó ninguna asociación con significación en todo el genoma. Esta asimetría no es simplemente una cuestión de tamaño muestral, argumentan los autores de la revisión, sino que refleja diferencias fundamentales en la arquitectura genética entre subtipos.

"La arquitectura genética de las epilepsias generalizadas ofrece una relación inusualmente favorable entre heredabilidad y poligenicidad", afirma el Dr. Smeland. "Nuestras proyecciones de potencia estadística sugieren que un estudio de asociación de genoma completo modestamente más amplio para la epilepsia generalizada genética podría capturar aproximadamente el 50% de su varianza genética común, lo que lo convierte en una inversión notablemente eficiente en comparación con otros trastornos cerebrales complejos".

Entre los 29 genes causales potenciales priorizados a partir de esos 26 loci, diez son genes establecidos de epilepsia monogénica, incluidas subunidades de canales iónicos como SCN8A, SCN1A, CACNA1I y KCNN2, junto con componentes de receptores de neurotransmisores GABRA2 y GRIK1. Esta convergencia genética entre las formas monogénicas y poligénicas de epilepsia es quizás el aporte integrador más llamativo de la revisión. Sugiere que las mismas autopistas biológicas canalizan el tráfico en ambas direcciones: desde mutaciones raras de gran impacto y desde la presión acumulada de miles de variantes comunes.

Donde la epilepsia y la psiquiatría se encuentran en el nivel genómico

La revisión dedica atención sustancial a la pleiotropía genética, el fenómeno por el cual las variantes genéticas influyen en más de un fenotipo. La correlación genética en todo el genoma entre la epilepsia focal y la epilepsia generalizada genética es de 0,61, lo que indica que muchas variantes comunes aumentan conjuntamente el riesgo de ambas. Sin embargo, las superposiciones se extienden mucho más allá de los subtipos de epilepsia. Tanto la epilepsia focal como la generalizada muestran correlaciones genéticas negativas moderadas con la capacidad cognitiva, lo cual es coherente con el deterioro cognitivo bien documentado que se observa en los pacientes con epilepsia.

Utilizando el modelo MiXeR bivariado, los autores de la revisión demuestran que la mayoría de las variantes asociadas con la epilepsia generalizada genética también se asocian con trastornos psiquiátricos importantes, incluidos la esquizofrenia, la depresión mayor, el trastorno bipolar y la ansiedad. Esta superposición es sustancial incluso cuando las correlaciones genéticas en todo el genoma son modestas, porque muchas variantes compartidas ejercen efectos en direcciones mixtas. ¿Una variante que aumenta el riesgo de epilepsia también eleva el riesgo de depresión? A veces sí, a veces en sentido contrario, lo que enmascara la superposición en los análisis de correlación tradicionales.

"La extensa superposición genética entre la epilepsia y los trastornos psiquiátricos proporciona una explicación molecular de lo que los profesionales de la medicina han observado durante largo tiempo a pie de cama", subraya Naz Karadag, coautora de la revisión e investigadora del Departamento de Medicina Molecular en el Instituto de Ciencias Médicas Básicas de la Universidad de Oslo. "Comprender estas bases genéticas compartidas podría ayudar a identificar a los pacientes con epilepsia que tienen el mayor riesgo de comorbilidades psiquiátricas."

La revisión también destaca un hallazgo menos intuitivo: aproximadamente entre el 30% y el 40% de las variantes comunes que contribuyen al riesgo de epilepsia se superponen con variantes que influyen en el grosor cortical y el área de superficie cortical, a pesar de la ausencia de correlaciones genéticas significativas en todo el genoma entre estos fenotipos. ¿Qué significa que dos rasgos compartan variantes genéticas pero no efectos correlacionados? Significa que la relación es más enredada de lo que las simples asociaciones direccionales pueden capturar.

La traducción clínica sigue siendo un horizonte, no un destino

En el frente clínico, la revisión es cuidadosamente prudente. Las pruebas genéticas están actualmente establecidas para las epilepsias graves de inicio temprano o sindrómicas, donde la identificación de una variante patogénica puede orientar el tratamiento. Sin embargo, para las epilepsias comunes, con su herencia compleja y dado que solo una minoría de casos alberga variantes patogénicas raras de gran efecto, las pruebas genéticas de rutina siguen siendo prematuras.

Las puntuaciones de riesgo poligénico ofrecen una perspectiva diferente. El riesgo de epilepsia a lo largo de la vida aumenta con una razón de riesgo de 1,73 por cada desviación estándar de incremento en una puntuación de riesgo poligénico para la epilepsia generalizada genética, una cifra comparable a la predicción de riesgo poligénico en cardiología. Sin embargo, el rendimiento discriminativo sigue siendo insuficiente para el cribado poblacional. Y persiste una brecha crítica de equidad: más del 92% de los casos en el mayor estudio de asociación de genoma completo sobre la de epilepsia son de ascendencia europea, lo que limita severamente la fiabilidad de generalizar las puntuaciones de riesgo para distintas poblaciones.

"Las puntuaciones de riesgo poligénico para la epilepsia muestran promesas en contextos clínicos específicos, como la estratificación del riesgo tras una primera crisis no provocada", afirma el Dr. Smeland. "Sin embargo, debemos ser cautelosos. Las puntuaciones actuales no deben utilizarse para la toma de decisiones clínicas de rutina, y ampliar la diversidad ancestral en nuestras poblaciones de estudio es esencial antes de que cualquier implementación pueda considerarse equitativa."

Brechas críticas que exigen atención

La revisión no elude sus limitaciones. Los conjuntos de datos existentes son predominantemente europeos y provienen de un rango estrecho de fuentes. El papel del mosaicismo somático en las epilepsias comunes permanece en gran medida inexplorado. La potencia estadística para los estudios de asociación de genoma completo sobre la epilepsia focal es actualmente insuficiente para bastantes análisis, dejando una porción significativa del paisaje de la epilepsia sin mapear. Y las categorías fenotípicas utilizadas en los estudios genéticos a gran escala, agrupaciones amplias como epilepsia focal o epilepsia generalizada genética, pueden no captar la granularidad clínica necesaria para detectar señales genéticas específicas de subtipos.

"Todavía nos encontramos en una etapa temprana del descubrimiento genético de las epilepsias comunes", afirma Julian Fuhrer, coautor de la revisión e investigador del Centro de Psiquiatría de Precisión del Hospital Universitario de Oslo y la Universidad de Oslo. "La señal genética está ahí, las herramientas están mejorando y los retornos de la inversión en muestras más grandes y diversas son claros. Lo que necesitamos ahora es el esfuerzo coordinado para hacerlo realidad."

Un futuro multimodal

De cara al futuro, la revisión imagina un escenario en el que la genética se integra con otras modalidades de datos, incluidas variables clínicas y cognitivas, otros datos ómicos, historiales clínicos electrónicos, neuroimagen, electrofisiología y fenotipos de dispositivos de monitorización, para construir modelos de predicción genuinamente multimodales. Las grandes biobancos con datos longitudinales, como el UK Biobank y el programa All of Us Research, serán plataformas esenciales. Los algoritmos de aprendizaje automático y otras modalidades de inteligencia artificial, en rápida evolución, pueden proporcionar los medios computacionales para integrar eficazmente estos diversos flujos de datos.

La revisión del Dr. Smeland y sus colaboradores, entre los que se incluyen el Dr. Kjell Heuser del Departamento de Neurología del Hospital Universitario de Oslo y el Profesor Ole A. Andreassen del Centro de Psiquiatría de Precisión y el Centro KG Jebsen para los Trastornos del Neurodesarrollo de la Universidad de Oslo, presenta un inventario con visión clara de lo que el campo conoce, lo que sospecha y lo que todavía no puede responder. ¿Logrará la próxima generación de estudios de asociación de genoma completo sobre la epilepsia la traducción clínica que décadas de investigación genética han prometido? La arquitectura de las epilepsias comunes, con su favorable relación heredabilidad-poligenicidad, sugiere que la respuesta puede estar más cerca de lo que muchos esperan.

La minirrevisión se titula "The genetics of common epilepsies". Y se ha publicado en la revista académica Genomic Psychiatry. (Fuente: Genomic Press)